Étude pharmacologique in vitro et in vivo de nanogouttes de perfluorocarbure pour la délivrance cérébrale de principes actifs hydrophobes dans le glioblastome

In vitro and in vivo pharmacological study of nanodrops of perfluorocarbon for cerebral delivery of principles hydrophobic actives in glioblastoma

• Auteur / Autrice : Charlotte Berard
• Direction : Marie-Anne Estève, Christine Contino-Pépin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de neurophysiopathologie
• Jury : Président / Présidente : Dominique Figarella-Branger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luc Zimmer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claude Inserra, Jean-Luc Coll

Mots clés

Mots clés contrôlés

Barrière hémato-encéphalique

Nanomédecine

Tumeurs cérébrales

Glioblastome

Mots clés libres

Nanomédicaments

Nanogouttes

Délivrance cérébrale

Barrière hémato-Encéphalique

Glioblastome

Drug nanocarriers

Nanodroplets

Brain delivery

Blood-Brain barrier

Glioblastoma

Résumé

Le glioblastome représente la tumeur cérébrale la plus agressive chez l’adulte, associé à un sombre pronostic (médiane de survie : 15 mois) malgré une prise en charge thérapeutique combinant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Les nombreuses contraintes imposées par le glioblastome rendent l’innovation thérapeutique complexe. Parmi elles, la limitation de la pénétration des agents anticancéreux jusqu’au site tumoral est l’une des plus problématiques. Dans le cas des tumeurs cérébrales, une contrainte supplémentaire s’ajoute à celles des tumeurs solides : la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Dans ce contexte, le développement de nanoparticules comme systèmes de drug delivery ou « nanomédicaments » est apparu comme une voie de recherche prometteuse. Toutefois, la nanomédecine ne suffisant pas toujours à améliorer l’accumulation cérébrale tumorale d’un médicament en concentration suffisante, y associer une stratégie récente innovante est apparu comme pertinent : la perméabilisation transitoire de la BHE par ultrasons focalisés couplés à l’injection intraveineuse de microbulles (FUS-MB). Ce travail a porté sur la caractérisation et l’étude pharmacologique in vitro et in vivo (travaux soumis) d’un nouvel agent théranostique à visée cérébrale, des nanoémulsions composées de nanogouttes de perfluorocarbure. Couplées à la perméabilisation de la BHE par FUS-MB, ces nanoémulsions semblent prometteuses pour une délivrance cérébrale réussie d’agents hydrophobes. Ainsi, l’encapsulation du docétaxel, agent antinéoplasique hydrophobe efficace dans plusieurs cancers solides, pourrait permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutique du glioblastome.

Glioblastoma is the most invasive brain tumor in adults, with a poor prognosis (median survival: 15 months) despite therapeutic management combining surgery, radiotherapy and chemotherapy. Several constraints imposed by glioblastoma make therapeutic innovation complex. Among them, the limitation of the penetration of anticancer agents to the tumor site is one of the most problematic. In the case of brain tumors, an additional constraint is added to those of solid tumors: the presence of the blood-brain barrier (BBB). In this context, the development of nanoparticles as drug delivery systems or ''drugs nanocarriers'' has emerged as an important field of research. However, since nanomedicine is not always sufficient to improve tumor brain accumulation of a drug in sufficient concentration, associating a recent innovative strategy appeared to be relevant: the transient BBB permeabilization by focused ultrasound combined with intravenous microbubble injection (FUS-MB). This work focused on the characterization and the in vitro and in vivo pharmacological study (submitted work) of a new theranostic agent for brain delivery, nanoemulsions composed of perfluorocarbon nanodroplets. Combined with FUS-MB-mediated BBB permeabilization, these nanoemulsions seem promising for successful brain delivery of hydrophobic agents. Thus, the encapsulation of docetaxel, a hydrophobic antineoplastic agent effective in several solid cancers, could improve the therapeutic management of glioblastoma.