Lymphocytes T Vγ9Vδ2 et infections : rôle clef de BTN3A

Vγ9Vδ2 T lymphocytes and infections : key role of BTN3A

• Auteur / Autrice : Laetitia Gay
• Direction : Jean-Louis Mège, Daniel Olive
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Maladies infectieuses
• Date : Soutenance le 28/10/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mephi (Marseille) - Méditerranée Infection
• Jury : Président / Présidente : Pierre-Edouard Fournier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Lafont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Dechanet-Merville, Max Maurin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps

Monocytes

Agents pathogènes

Butyrophilines

Lymphocytes intra-épithéliaux

Mots clés libres

Lymphocytes T gamma delta

Butyrophiline

Pathogènes

Monocytes

Anticorps

Gamma delta T lymphocytes

Butyrophilin

Pathogens

Monocytes

Antibodies

Résumé

Les lymphocytes T Vg9Vd2 représentent une sous-population majoritaire des T gd circulants impliquées dans la réponse immunitaire de plusieurs maladies infectieuses. Ces cellules sont activées par des phosphoantigènes, qui leur sont présentés par une protéine de co-stimulation immune BTN3A. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le positionnement des cellules T Vg9Vd2 dans la réponse immunitaire de l’hôte aux infections avec une attention particulière pour BTN3A.Nous montrons que la réponse immunitaire s’accompagne d’une surexpression de BTN3A par les cellules infectées par des bactéries intracellulaires (Coxiella burnetii et Mycobacterium tuberculosis). De plus, le traitement des co-cultures de monocytes infectées et de cellules T Vg9Vd2 par un anticorps activateur humanisé anti-BTN3A potentialise l'inhibition de la réplication bactérienne et l’activité cytotoxique des cellules T Vg9Vd2. Dans un autre contexte, l’infection par le SARS-CoV-2 augmente l’expression de BTN3A par les macrophages et deux lignées de cellules pulmonaires. La présence de l’activateur anti-BTN3A augmente l’activité cytotoxique des cellules T Vg9Vd2 associée à une sécrétion plus importante d’IFN-g permettant in fine une inhibition de la réplication virale. Finalement, chez les patients Covid-19, nous observons une diminution spécifique des lymphocytes T Vg9Vg2 circulants, et un phénotype hautement différencié après la guérison. Ceci a confirmé leur rôle dans le contrôle de l’infection par le SARS-CoV-2.Ces travaux ont permis d’approfondir le rôle des lymphocytes T Vg9Vd2 dans les infections et d’envisager l’utilisation thérapeutique de l’anticorps activateur anti-BTN3A aux maladies infectieuses.

Vg9Vd2 T lymphocytes represent a major subpopulation of circulating gd T cells involved in the immune response of several infectious diseases. These cells are activated by phosphoantigens presented by an immune co-stimulatory protein BTN3A. The main objective of my thesis was to study the positioning of Vg9Vd2 T cells in the host immune response against infections with a focus on the BTN3A protein.We show that the immune response is accompanied by an overexpression of BTN3A by the cells infected with intracellular bacteria (Coxiella burnetii and Mycobacterium tuberculosis). Furthermore, treatment of co-cultures of infected monocytes and Vg9Vd2 T cells with a humanized activating anti-BTN3A antibody, which mimics pAg-induced activation of Vg9Vd2 T cells, potentiates the inhibition of bacterial replication and the cytotoxic activity of Vg9Vd2 T cells.In another context, SARS-CoV-2 infection induces an increase in BTN3A expression by macrophages and two lung cell lines. The presence of the activating anti-BTN3A increases the cytotoxic activity of Vg9Vd2 T cells associated with an increased secretion of IFN-g allowing in fine an inhibition of viral replication. Finally, in Covid-19 patients, we observed a specific decrease in circulating Vg9Vd2 T lymphocytes, and a highly differentiated phenotype after recovery. This confirmed their role in the control of SARS-CoV-2 infection.This work provided further insight into the role of Vg9Vd2 T cells in infections and proposed the activating anti-BTN3A antibody as a new therapeutic approach in infectious diseases.