Contrôle de l'oncogenèse par la protéine Hoxb8 dans un nouveau modèle chez l'embryon de poulet : point d'entrée à l'identification de cibles thérapeutiques des cancers ERK-dépendants

Study of HOXB8-mediated tumor suppression in a chicken embryo model : towards novel therapeutic targets for ERK-dependent cancers

• Auteur / Autrice : Axelle Wilmerding
• Direction : Marie-Claire Delfini, Yacine Graba
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Tartare-Deckert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Delon, Olivier Pourquié
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vanessa Ribes, Anne-Hélène Monsoro-Burq

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérogenèse

Tube neural

Moelle épinière

Gènes homéotiques

Embryon de poulet

Mots clés libres

Voie de signalisation MAPK/ERK

Cellules multinuclées

Embryon de poulet

Développent de la moelle épinière

Tube neural

Modèle de cancer

Initiation tumorale

Facteurs de transcriptions HOX

MAPK/ERK signaling pathway

Multinucleated cells

Chicken embryo

Developing spinal cord

Neural tube

Cancer model

Tumor initiation

HOX transcription factors

Résumé

Les protéines HOX sont des facteurs de transcription nécessaires à l'établissement de l'axe antéropostérieur du corps des bilatériens. Bien que leur expression soit souvent dérégulée dans les cancers, les mécanismes par lesquels ils agissent comme oncogènes ou suppresseurs de tumeurs ne sont que partiellement compris. Il n’est entre autres pas clair si et comment les protéines HOX interagissent avec la voie de signalisation la plus dérégulée dans le cancer : la voie RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK/ERK).Au cours de ma thèse, je me suis d’une part intéressée à la fonction des protéines HOXB au cours du développement de la moelle épinière de poulet. J'ai montré qu'elles y exercent une fonction générique en contrôlant l'expression du gène LZTS1, impliqué dans le contrôle de la délamination neuronale.D’autre part, afin d’appréhender comment les protéines HOX interagissent avec la voie oncogénique MAPK/ERK, j’ai par ailleurs développé un modèle de cancer de vertébré en utilisant l’embryon de poulet et en ciblant comme tissu la future moelle épinière. En plus de montrer que dans ce modèle la protéine HOXB8 agit comme un suppresseur de tumeur en inhibant la réponse transcriptionnelle induite par la signalisation oncogénique ERK, cette étude m’a permis d’identifier de nouvelles cibles en aval de ERK dans un contexte in vivo pertinentes en pathologie humaine. Notamment, en utilisant l'embryon de poulet et des cultures de cellules humaines comme modèles, et en analysant des biopsies humaines de mélanomes, j’ai identifié un nouveau oncogène potentiel qui pourrait être impliqué dans l’initiation des tumeurs malignes en favorisant l’apparition anormale de cellules multinucléées en aval de ERK.

HOX proteins are members of an evolutionarily conserved family of homeodomain transcription factors required for the establishment of the anteroposterior body axis during bilaterian development. Although their expression is often deregulated in cancer, the molecular mechanisms by which they act as oncogenes or tumor suppressors are only partially understood. More specifically, it remains unclear if and how HOX proteins interact with the most deregulated signaling pathway in cancer: the RAS/RAF/MEK/ERK pathway (MAPK/ERK).During my PhD, I have analyzed the physiological function of HOXB genes during the development of the chicken spinal cord. I have contributed to show that they have a generic function during spinal cord development by controlling the expression of the gene LZTS1, which is involved in the control of neuronal delamination.In addition, to understand how HOX proteins interact with the MAPK/ERK oncogenic pathway, I have developed a suitable vertebrate cancer model using the chicken embryo and targeting the future spinal cord as tissue. In addition to showing that in this model, the HOXB8 protein acts as a tumour suppressor by inhibiting the transcriptional response induced by ERK oncogenic signalling, this study allowed me to identify new targets downstream of ERK oncogenic activation in an in vivo context that could provide clues for therapeutic strategies. Notably, using chicken embryo and human cell culture as models, and by analysing melanoma human biopsies, I identified a potential new oncogene that could be involved in the initiation of malignant tumours by promoting the abnormal appearance of multinucleated cells downstream of ERK overactivation.