Studying neuronal network genesis to understand neurodegenerative diseases : role of VPS35, a subunit of the retromer

Etudier la genèse des réseaux neuronaux pour comprendre les maladies neurodégénératives : rôle de VPS35 une sous-unité du rétromère

• Auteur / Autrice : Micaela De Pina Roque
• Direction : Sophie Chauvet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance le 27/09/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Valéry Matarazzo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ludmilla Lokmane
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Causeret, Michèle Studer
• DOI : 10.70675/196e54f8z6c53z40b0za064z7601c9491407

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement neurologique

Mort cellulaire

Imagerie du tenseur de diffusion

Imagerie tridimensionnelle

Maladies neurodégénératives

Mots clés libres

Vps35

Rétromère

Guidage axonal

Neurogenèse

Mort cellulaire

Dti

3D imaging

Souris

Vps35

Retromer

Axon guidance

Neurogenesis

Cell death

Dti

3D imaging

Mice

Résumé

VPS35 est un composant central du complexe rétromère impliqué dans les formes familiales de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Chez la souris, VPS35 est exprimé au début du développement cérébral. Cependant, des études antérieures ont rapporté que l'activité de VPS35 est en grande partie indispensable pour le développement neuronal normal et l'élaboration initiale des projections axonales. Ici, nous avons évalué le rôle de VPS35 dans le cerveau embryonnaire de souris à l'aide de deux lignées transgéniques Cre qui éliminent Vps35 dans le cortex à différents stades prénatals. Nous avons constaté que les souris mutantes Vps35 présentaient une microcéphalie et une diminution de l'épaisseur corticale des stades embryonnaires à l'âge adulte. VPS35 régule également le développement cortical en affectant une sous-population de cellules progénitrices neurales et la survie des neurones postmitotiques. De plus, nous avons montré qu'un manque de VPS35 entraîne une hypoplasie et un mauvais guidage de plusieurs projections axonales, dont la commissure antérieure et le fornix. De plus, le déficit en VPS35 altère le développement non autonome des axones thalamocorticaux (TCA), qui présentent une grave perturbation de l'innervation et de l'arborisation terminale dans le cortex. Ensemble, ces données démontrent que VPS35 joue un rôle plus important dans le développement embryonnaire du cerveau des mammifères qu'on ne le pensait auparavant. Cela ouvre la possibilité que des altérations développementales précoces puissent contribuer aux troubles neurodégénératifs causés par des mutations dans VPS35.

VPS35 is a core component of the retromer complex involved in familial forms of neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer’s disease. In mice, VPS35 is expressed during early brain development. However, previous studies have reported that VPS35 activity is largely dispensable for normal neuronal development and initial elaboration of axonal projections. Here, we evaluated the role of VPS35 in the mouse embryonic brain using two Cre-driver lines that remove Vps35 from the cortex at different prenatal stages. We found that Vps35 mutant mice displayed microcephaly and decreased cortical thickness from the embryonic stages to adulthood. VPS35 also regulates cortical development by affecting a subpopulation of neural progenitor cells and the survival of postmitotic neurons. In addition, we showed that a lack of VPS35 leads to hypoplasia and misrouting of several axonal projections, including the anterior commissure and fornix. Furthermore, VPS35 deficiency impairs the non-autonomous development of thalamocortical axons (TCAs), which show severe disruption of innervation and terminal arborization in the cortex. Together, these data demonstrate that VPS35 plays a greater role in embryonic development of the mammalian brain than it was previously thought. This opens up the possibility that early developmental alterations might contribute to neurodegenerative disorders caused by mutations in VPS35.