DDX5, une protéine interagissant avec Hsp27, favorise la résistance thérapeutique du cancer de la prostate en activant la réponse aux dommages à l'ADN

DDX5, an Hsp27-interacting protein, promotes therapeutic resistance of prostate cancer through activating the DNA damage response

• Auteur / Autrice : Thi Khanh Le
• Direction : Palma Rocchi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 18/06/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : David Taieb
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carmen Garrido, Christine Brun
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Cyril Bourgeois, Olivier Cuvillier

Mots clés

Mots clés contrôlés

ARN hélicases

Protéines du choc thermique HSP27

Tumeurs prostatiques résistantes à la castration

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

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Résumé

Au cours des dernières décennies, la protéine Hsp27 est devenue un facteur majeur dans la progression du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC). Au regard de l’identification de voies de signalisation biologiquement pertinentes et potentiellement ciblables pour le traitement des CPRC, l’ARN helicase DDX5, apparaîtrait comme une nouvelle protéine interagissant avec Hsp27 et impliquée dans la résistance au traitement. Dans cette étude nous confirmons l’interaction entre les deux protéines et l’action protectrice de Hsp27 contre la dégradation par le protéasome de DDX5. De plus, nous avons décrit le réseau d’interaction protéique de DDX5 dans quatre lignées cellulaires humaines de cancer de la prostate représentant différents stades de la maladie. L’interactome de DDX5 dans les cellules CR est principalement enrichi en protéines impliquées dans la réponse aux dommages à l’ADN, la régulation de la transcription, la stabilité de l’ARN et les changements de conformation de l’ADN qui auraient un rôle dans l’évolution de la maladie. Nous avons aussi montré que la surexpression de DDX5 conférait une résistance aux traitements causant des dommages à l’ADN (tels que l’irradiation et le cisplatine) dans le CPRC, ce qui pourrait conduire au maintien de l’intégrité du génome, à la progression tumorale et à la résistante aux traitements. Notre étude propose et confirme l’utilisation des ASOs ciblant la protéine DDX5 dans le CPRC afin de restaurer une sensibilité aux traitements anti-tumoraux et un potentiel effet synergique avec les thérapies induisant des dommages à l’ADN.

In the last decades, Hsp27 has emerged as a major driver of Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) progression. In the light of the identification of the most relevant biological pathways putatively targetable for CRPC treatment, the RNA helicase protein DDX5 appeared as a new potential Hsp27- interacting protein that can drive treatment resistance. Here, we confirm that Hsp27 interacts with DDX5 and protects DDX5 from its proteasomal degradation. DDX5-targeting Oligonucleotide Antisenses (ASOs) are developed and demonstrated to downregulate DDX5 expression and inhibit cell proliferation. In addition, we describe the protein-protein interaction network of DDX5 which were identified in four human prostate cell lines representing different disease stages. The endogenous DDX5 interactome in CR cells is mainly enriched in functions related to DNA damage response, transcription regulation, RNA stability, and DNA conformation changes, which could promote disease evolution. Interestingly, we identify a new critical role of DDX5 in DNA damage repair in CRPC and validate the interaction of DDX5 with the DNA repair complex Ku70/Ku86 which plays a pivotal role in the Non- homologous end joining (NHEJ) process. We also show that DDX5 overexpression conferred resistance to DNA- damaging therapies (such as irradiation and cisplatin) in CRPC, a feature that could lead to genome maintenance, tumor progression and treatment resistance. Our study provides a rationale for the use of DDX5- targeting ASOs in CRPC that can restore treatment sensitivity, including its possible synergistic effects with DNA damage-inducing therapies.