Extraire des voies cellulaires dynamiques avec des séries temporelles d'expression génétiques : de l'analyse d'expression différentielle aux réseaux multicouches temporels

Extracting dynamic pathways with time-course gene expression datasets : from differential expression analysis to temporal multilayer networks

• Auteur / Autrice : Michaël Pierrelée
• Direction : Bianca Habermann, Aziz Moqrich
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomique et Bioinformatique
• Date : Soutenance le 21/04/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Tichit
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Villa-Vialaneix, Laurence Calzone
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Andreas Beyer, Claude Pasquier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes

Protéines

ARN messagers

Séries chronologiques

Mots clés libres

Biologie computationnelle

Séquençage à ARN

Réseaux multicouches temporels

Séries temporelles

Voies cellulaires

Interactomes

Computational biology

RNA-Sequencing

Temporal multilayer networks

Time-Course datasets

Pathways

Interactomes

Résumé

Les voies cellulaires dynamiques régulent l'expression génétique par des séries de gènes et de protéines qui interagissent entre eux. Elles sont déterminées en commençant par marquer les gènes dérégulés, identifiés par l'analyse de l'expression différentielle, sur des réseaux biologiques. Ensuite, l’extraction de sous-réseaux identifie des régions enrichis en gènes dérégulés. Cependant, la plupart des méthodes construisent ou extraient des réseaux statiques et donc, la dynamique est perdue.Les réseaux multicouches peuvent combiner plusieurs types de données et facteurs. Dans ce projet de thèse, j'ai développé une méthode qui combine des données temporelles d’expression génétique à des réseaux multicouches, créant ainsi ce que l'on appelle des réseaux multicouches temporels (tMLNs). Chaque couche est un réseau biologique avec des gènes dérégulés à un point temporel. Les couches sont reliées entre elles en suivant l'axe temporel. Pour prédire les voies cellulaires, j'ai adapté l'extraction classique de sous-réseaux aux tMLNs. J'ai implémenté cette approche dans l'application Cytoscape TimeNexus. Je l'ai testée sur des données de levure pour évaluer son efficacité à extraire les principaux régulateurs du cycle cellulaire, ainsi que sur des données de souris pour identifier les sous-réseaux impliqués dans l'inflammation des neurones sensoriels. Dans un projet parallèle, j'ai exploré le métabolisme des lipides de la microalgue Chlorella sp. HS2. L'analyse de l'expression différentielle a montré que le surplus de cofacteurs métaboliques induirait une production de lipides dans l'eau salée.TimeNexus est la première méthode d'extraction de sous-réseaux à partir de tMLNs.

Dynamic pathways regulate gene expression by series of genes and proteins interacting with each other. They can be identified by first mapping dysregulated genes from differential expression analysis on biological networks. Second, subnetwork extraction identifies regions of the network enriched in dysregulated genes. However, most methods build or extract static networks and thus, dynamics of pathways are lost.Multilayer networks have been introduced to combine multiple data types and factors. In this thesis project, I developed a method that combines time-course gene expression datasets and multilayer networks, creating so-called temporal multilayer networks (tMLNs). Each layer represents one time-point as a biological network with dysregulated genes. Layers are linked to each other following the time axis. To predict dynamic pathways, I adapted classic subnetwork extraction to tMLNs. I implemented this approach in the Cytoscape app TimeNexus. I tested it on a yeast dataset to evaluate its efficiency to extract key cell-cycle regulators, as well as on a mouse dataset to identify subnetworks involved in the inflammation of sensory neurons. In a side project, I explored the lipid metabolism of the microalga Chlorella sp. HS2. Differential expression analysis showed that the overflow of metabolic co-factors is likely to induce a production of lipids under salt water.TimeNexus is the first method to extract subnetworks from tMLNs.