Synthèse et étude de composés susceptibles d'activer les cellules MAIT
Auteur / Autrice : | Thomas Yvorra |
Direction : | Frédéric Schmidt |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie thérapeutique |
Date : | Soutenance le 24/11/2020 |
Etablissement(s) : | Université Paris sciences et lettres |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Unité Chimie et biologie de la cellule (Paris ; 2014-....) - Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique / CBMCT - UMR 3666 / U1143 |
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Ana-Maria Lennon-Duménil |
Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Schmidt, Ana-Maria Lennon-Duménil, Maria Duca, Sho Yamasaki, Nicolas Willand, Olivier Lantz | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Duca, Sho Yamasaki |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
Les cellules MAIT (mucosal-associated invariant T cells) sont des lymphocytes T de l'immunité "innate-like" capables de reconnaître des antigènes microbiens dérivés de la riboflavine (vitamine B2) qui sont produits exclusivement par des bactéries et certaines levures. L'activation des cellules MAIT dépendante du TCR nécessite une présentation antigénique par la protéine MR1 (MHC-class I related protein), celle-ci étant exprimée principalement par des cellules présentatrices d'antigènes. Une fois activées, les cellules MAIT peuvent exercer des fonctions antimicrobiennes en tuant directement les cellules infectées par un pathogène. Cette activité antimicrobienne suggère un fort intérêt thérapeutique à cibler les cellules MAIT dans des immunothérapies innovantes. Malheureusement, l'antigène le plus actif des MAIT, appelé 5-OP-RU, souffre d'une importante instabilité chimique, ce qui rend l'étude des cellules MAIT difficile. Cette molécule est produite par une réaction de condensation entre son précurseur clé, le 5-A-RU (aussi instable) et du methylglyoxal endogène. Pour résoudre le problème de l'instabilité chimique, nous avons synthétisé de nouveaux analogues stables du 5-OP-RU en cherchant à maintenir une forte activité biologique sur les cellules MAIT. Nous avons également synthétisé des prodrogues du 5-A-RU capables de libérer la molécule in situ pour former ensuite du 5-OP-RU directement dans les cellules présentatrices d'antigène. Enfin, nous avons développé un analogue "clickable" du 5-OP-RU pouvant être utilisé dans le but de suivre et de visualiser les antigènes des cellules MAIT dans les tissus biologiques et les cellules par microscopie à fluorescence.