Synthèse et étude de composés susceptibles d'activer les cellules MAIT

Synthesis and study of compounds able to activate MAIT cells

• Auteur / Autrice : Thomas Yvorra
• Direction : Frédéric Schmidt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 24/11/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité Chimie et biologie de la cellule (Paris ; 2014-....) - Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique / CBMCT - UMR 3666 / U1143
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Ana-Maria Lennon-Duménil
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Schmidt, Ana-Maria Lennon-Duménil, Maria Duca, Sho Yamasaki, Nicolas Willand, Olivier Lantz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Duca, Sho Yamasaki

Mots clés

Mots clés libres

Chimie médicinale

Immunologie

Vectorisation

Chimie bioorthogonale

Medicinal chemistry

Immunology

Vectorization

Bioorthogonal chemistry

Résumé

Les cellules MAIT (mucosal-associated invariant T cells) sont des lymphocytes T de l'immunité "innate-like" capables de reconnaître des antigènes microbiens dérivés de la riboflavine (vitamine B2) qui sont produits exclusivement par des bactéries et certaines levures. L'activation des cellules MAIT dépendante du TCR nécessite une présentation antigénique par la protéine MR1 (MHC-class I related protein), celle-ci étant exprimée principalement par des cellules présentatrices d'antigènes. Une fois activées, les cellules MAIT peuvent exercer des fonctions antimicrobiennes en tuant directement les cellules infectées par un pathogène. Cette activité antimicrobienne suggère un fort intérêt thérapeutique à cibler les cellules MAIT dans des immunothérapies innovantes. Malheureusement, l'antigène le plus actif des MAIT, appelé 5-OP-RU, souffre d'une importante instabilité chimique, ce qui rend l'étude des cellules MAIT difficile. Cette molécule est produite par une réaction de condensation entre son précurseur clé, le 5-A-RU (aussi instable) et du methylglyoxal endogène. Pour résoudre le problème de l'instabilité chimique, nous avons synthétisé de nouveaux analogues stables du 5-OP-RU en cherchant à maintenir une forte activité biologique sur les cellules MAIT. Nous avons également synthétisé des prodrogues du 5-A-RU capables de libérer la molécule in situ pour former ensuite du 5-OP-RU directement dans les cellules présentatrices d'antigène. Enfin, nous avons développé un analogue "clickable" du 5-OP-RU pouvant être utilisé dans le but de suivre et de visualiser les antigènes des cellules MAIT dans les tissus biologiques et les cellules par microscopie à fluorescence.

MAIT cells are innate-like T lymphocytes that recognize a series of microbial antigens derived from the riboflavin (vitamin B2) biosynthesis pathway, which are exclusively present in bacteria and some yeasts. The TCR dependent activation of MAIT cells requires an antigenic presentation mediated by MR1 (MHC-class I related protein) expressed mostly by antigen presenting cells (APCs). Once activated, MAIT cells can exert antimicrobial functions notably by killing pathogen-infected cells. This antimicrobial activity suggest a strong therapeutic interest in targeting MAIT cells in innovative antimicrobial immunotherapies. Unfortunately, the most active antigen discovered yet named 5-OP-RU suffers from a high chemical instability, thus making difficult the study of MAIT cell biology. 5-OP-RU is produced from a condensation reaction between its chemical precursor 5-A-RU (also unstable) and endogenous methylglyoxal. To overcome the stability issues, we designed and synthetized stable analogues of MAIT cells trying to maintain a strong potency of MAIT cells activation. We also synthetized prodrugs of 5-A-RU that were able of releasing the molecule in situ to form 5-OP-RU directly in APCs. Finally, we developed a new clickable analogue of 5-OP-RU that can be used to track and visualize MAIT cell antigens in biological tissues and cells by fluorescence microscopy.