Homoallylation énantiosélective d'aldéhydes par des diènes 1,3. Vers la synthèse de la (-)-spongidepsine

Nickel-catalyzed asymmetric homoallylation of aldehydes. Towards the synthesis of (-)-spongidepsin

• Auteur / Autrice : Ondine Picot
• Direction : Janine Cossy, Amandine Guérinot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie moléculaire, macromoléculaire, matériaux (Paris ; 2005-....) - Chimie Moléculaire- Macromoléculaire et Matériaux / C3M
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Christine Gravier-Pelletier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Janine Cossy, Amandine Guérinot, Christine Gravier-Pelletier, Laurent Ferrié, Emmanuel Roulland, Laurence Grimaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Ferrié, Emmanuel Roulland

Mots clés

Mots clés libres

Méthode énantiosélective

Catalytique

Synthèse totale

Asymmetric methodology

Catalytic

Total synthesis

Résumé

La (-)-spongidepsine est un cyclodepsipeptide isolé de l'éponge marine Spongia sp. Ce composé présente des activités cytotoxiques et antiprolifératives contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. Jusqu'à présent, cinq synthèses totales et deux formelles ont déjà été rapportées, toutes comprenant une déconnexion de la (-)-spongidepsine en trois fragments : un acide carboxylique (C1-C5), un alcool bis-homoallylique (C6-C13) et la N-méthyl-phénylalanine. Notre objectif était de développer une synthèse flexible, efficace de la (-)-spongidepsine qui pourrait être utilisée afin d’avoir suffisamment de matière et effectuer des études biologiques et pour la préparation d'analogues. La synthèse du fragment acide a été réalisée selon une des procédures décrites. Pour accéder au fragment C6-C13, une homoallylation énantiosélective, sans précédent, d'aldéhydes par des diènes catalysée par un sel de nickel a été développée. La réaction a été réalisée en utilisant une combinaison de NiCl2avec des phosphoramidites énantio-enrichis, dérivés de BINOL, en présence d'un donneur d'hydrogène, le Et2Zn, et d'un diène 1,3. Une variété d'aldéhydes aromatiques, aliphatiques et α,β-insaturés a été transformée en alcools bis-homoallyliques correspondants avec des rendements et une énantiosélectivité modérés à bons. La méthode a été appliquée avec succès à la synthèse du fragment C6-C13 de la (-)-spongidepsine.

-)-Spongidepsin is a cyclodepsipeptide isolated from the marine sponge Spongia sp. This compound exhibitscytotoxic and antiproliferative activities against several cancer cell lines. Until now, five total syntheses and two formal ones have already been reported, all of them including a disconnection of (-)-spongidepsin into three fragments: a carboxylic acid (C1-C5), a bis-homoallylic alcohol (C6-C13) and N-methyl-phenylalanine. Our objective was to develop a flexible, short and scalable synthesis of (-)-spongidepsin that could be used for further biological studies and for the preparation of analogs. The synthesis of the acid fragment was achieved according to reported procedure. To access the C6-C13 fragment, an unprecedented enantioselective nickel-catalyzed homoallylation of aldehydes with dienes was developed. The reaction was performed using a combination of NiCl2 with enantio enriched phosphoramidites derived from BINOL in the presence of a hydrogen donor, Et2Zn and a 1,3-diene. A range of aromatic, aliphatic and α,β-unsaturated aldehydes were transformed into the corresponding bis-homoallylic alcohols with moderate to good yields and enantioselectivity. The method was successfully applied to the synthesis of C6-C13 fragment of (-)-spongidepsin.