Thèse soutenue

Formation de mémoire sous privation de nourriture chez la Drosophile melanogaster : la glie alimente les neurones avec des corps cétoniques synthétisés localement

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Auteur / Autrice : Bryon Silva Bustos
Direction : Thomas Préat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 03/11/2020
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Plasticité du cerveau (Paris ; 2014-....) - Laboratoire Plasticité du Cerveau / PdC
établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
Jury : Président / Présidente : Nathalie Rouach-Holcman
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Préat, Nathalie Rouach-Holcman, Carole Escartin, Jean-Maurice Dura, Jean-René Martin, Alice Pavlowsky
Rapporteurs / Rapporteuses : Carole Escartin, Jean-Maurice Dura

Résumé

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Le jeûne représente un défi métabolique majeur pour le cerveau et les processus qui assurent son bon fonctionnement sont considérés comme cruciaux pour la survie de l'organisme (Mattson et al, 2017). Le cerveau est le régulateur central de l'homéostasie énergétique et il donne la priorité à son propre apport par rapport aux organes périphériques.Cependant, les mécanismes par lesquels l'état énergétique régule la plasticité cérébrale restentlargement inconnus. Chez Drosophila melanogaster, nous avons précédemment montré que le cerveau est soumis à une plasticité adaptative et que lors d’un stress métabolique, comme le jeûne (i.e lorsque le niveau de carburant principal du cerveau, le glucose, est rare), le cerveau désactive la formation de la mémoire à long terme dépendante de la synthèse protéique (MLT)pour favoriser la survie, et parallèlement favorise une autre forme de mémoire à long terme consolidée appelée MRA (Placais et Preat, 2013). Récemment, nous avons démontré que les mouches doublent leur consommation de sucre et augmentent le flux de pyruvate mitochondrialdans le centre de mémoire olfactive, les Corps Pédonculés (CP), après la formation de la MLT (Placais et al., 2017). Néanmoins, en l'absence de glucose, comment le cerveau régule-t-il la formation de la mémoire pour résister aux périodes de pénurie alimentaire ? Quels sont les substrats métaboliques utilisés par le cerveau lors de la formation d'une mémoire persistante encas de jeûne ? Et finalement, quels sont les types de cellules cérébrales impliqués dans ce processus ?Les corps cétoniques (CC) sont des métabolites riches en énergie, dérivés du métabolisme des acides gras et utilisés par le cerveau lors de conditions de stress métabolique tel que le jeûne (Owen et al. 1967). Cependant, on ignore actuellement si les neurones sont capables d'utiliser les CC pour maintenir leur activité physiologique et en particulier la formation de la mémoire. Dans ma thèse, j'ai abordé le rôle in vivo du métabolisme des CC dans la formation de la mémoire olfactive aversive lors du jeûne (j-MRA), les voies métaboliques nécessaires et les types cellulaires impliqués dans ce processus en combinant la génétique, les tests comportementaux, des marquages fluorescents des lipides et de l’imagerie in vivo à 2-photons à l'aide de l'organisme modèle Drosophila melanogaster.En couplant la diminution de l’expression de gènes cibles de façon cellule-spécifique et uniquement à l’âge adulte, à des expériences de comportement et de l’imagerie in vivo, j'ai démontré que l'import de CC et leur oxydation mitochondriale dans les neurones des CP sont nécessaires à la formation de la j-MRA spécifiquement. Ensuite, j'ai identifié les cellules de la glie corticale comme celles qui fournissent des CC aux neurones lors de la formation de la j-MRA.Finalement, en utilisant des tests comportementaux et une coloration fluorescente des lipides,j'ai pu montrer que la formation de j-MRA dépend de la cétogenèse dans la glie corticale à partir de leur propre réserve lipidique et que ce processus est probablement régulé par l’AMPK,senseur majeur de l’état énergétique de la cellule.Sur la base de ces données, nous pouvons proposer un modèle d'interactions glie corticale-neurones des CP spécifiques aux conditions de jeûne dans lequel les CC synthétisés par la glie à partir de leur propre stock de lipides sont exportés vers les neurones pour soutenir la formation d’une mémoire persistante. Nos données suggèrent qu'au moins dans les cellules gliales, l'AMPK pourrait être l'une des clés pour activer ce modèle en cas de jeûne. Le travail présenté ici est particulièrement pertinent dans le cadre d’études récentes montrant que les périodes de privation alimentaire telles que la restriction calorique ou le jeûne intermittent pourraient avoir des effets bénéfiques sur la cognition dans les déficiences cognitives liées à l'âge.