Thèse soutenue

Neurotoxicité précoce et mécanismes de neuroprotection dans des modèles poisson‐zèbre de tauopathies
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Auteur / Autrice : Clément Barbereau
Direction : Mireille Rossel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 03/12/2020
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : École pratique des hautes études (Paris ; 1868-....)
Laboratoire : Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Emmanuel Belamie
Examinateurs / Examinatrices : Mireille Rossel, Emmanuel Belamie, Nadia Soussi-Yanicostas, Vincent Peyrot, Marie-Laure Parmentier, Adèle Faucherre
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Soussi-Yanicostas, Vincent Peyrot

Mots clés

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Résumé

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Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives impliquant des formes pathologiques de la protéine Tau. La protéine Tau est exprimée dans le système nerveux et intervient dans la stabilisation du réseau de microtubules. Suite à des modifications post-traductionnelles, la protéine Tau peut perdre sa fonction de stabilisation et acquérir des propriétés neurotoxiques et former des agrégats. Cela conduit à l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires dans les neurones, des marqueurs histopathologiques associés aux tauopathies et à la maladie d’Alzheimer (MA). La présence de mutations sur la protéine Tau peut favoriser son agrégation et conduire à des physiopathologies différentes du point de vue évolutif et clinique. Une diminution du BDNF a été observée chez les patients atteints par la MA, mais peu d’études se sont intéressées aux liens entre le facteur neurotrophique BDNF et la protéine Tau. La caractérisation de l’implication du BDNF dans des modèles poisson-zèbre de tauopathies a été réalisé au sein de l’équipe. Des premiers résultats montrent que les larves de poisson-zèbre exprimant la protéine mutée TauP301L présentent une diminution du BDNF. Dans ces travaux de thèse, nous avons étudié les effets de la surexpression neuronale de différentes protéines Tau, sauvage ou mutées (TauWT, TauA152T et TauP301L) chez les larves de poisson-zèbres. La phosphorylation de la protéine Tau, la neurotoxicité ainsi que les défauts sensori-moteurs provoqués par cette surexpression ont été caractérisés. Nous avons ensuite recherché des facteurs neuroprotecteurs au niveau cellulaire et fonctionnel par une approche pharmacologique ciblant les voies de signalisation pouvant être impliquées dans les déficits observés. La surexpression d’une protéine Tau humaine chez les larves de poisson-zèbres induit son hyperphosphorylation, une augmentation de la neurotoxicité et provoque des déficits sensori-moteurs. La surexpression de la protéine sauvage (TauWT) ou mutée (TauA152T, TauP301L) conduit à des réponses locomotrices différentes. TauWT induit une diminution de l’activité locomotrice, TauA152T la diminue drastiquement, alors que TauP301L conduit à une hyperactivité locomotrice des larves. Afin de réparer les phénotypes observés, nous avons testé dans un premier temps le chlorure de lithium (LiCl), un inhibiteur de la GSK3β décrit pour améliorer les déficits induits par TauP301L. Le LiCl permet de rétablir l’activité locomotrice des larves TauP301L. Parallèlement, un apport exogène de BDNF permet de diminuer la neurotoxicité et également de réparer les défauts locomoteurs. Les traitements BDNF et LiCl ne montrent aucun effet bénéfique sur les altérations locomotrices des larves TauWT et TauA152T. Sachant que la voie du stress du réticulum endoplasmique (UPR) est également dérégulée dans les tauopathies, nous avons réalisé une étude préliminaire chez les larves. Nos résultats indiquent des altérations de certains effecteurs de cette voie, avec une augmentation de la protéine PERK pour les larves TauWT et TauA152T. Cependant, aucun effet bénéfique n’est obtenu avec un inhibiteur de PERK sur les larves TauWT ou TauA152T. En conclusion, nous avons montré que la surexpression de TauA152T ou TauP301L conduit à une hyperphosphorylation et une neurotoxicité similaire entre ces deux lignées de poissons-zèbres. Seuls les tests sensori-moteurs sont en mesure de discriminer les effets induits par ces deux mutations. De plus, nous avons montré que seules les larves TauP301L présentent une diminution du facteur neurotrophique BDNF. Prévenir ces dérégulations par une approche pharmacologique a permis de restaurer le phénotype locomoteur et/ou partiellement la neurotoxicité chez les larves TauP301L. Les deux mutations étudiées possèdent des propriétés d’agrégation et de propagation différentes et nos données apportent un aspect fonctionnel complémentaire dans la perspective de tests de nouveaux composés neuroprotecteurs.