Étapes précoces de la lymphopoïèse humaine

Early Stages of Human Lymphopoiesis

• Auteur / Autrice : Amna Chabaane
• Direction : Bruno Canque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire du développement
• Date : Soutenance le 10/07/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : École pratique des hautes études (Paris ; 1868-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris ; 2009-2024)
• Jury : Président / Présidente : Andràs Pàldi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Canque, Andràs Pàldi, Sophie Ezine, Michèle Souyri-Caporale, Catherine Paul, Charles Durand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Ezine, Michèle Souyri-Caporale

Mots clés

Mots clés contrôlés

Progéniteurs lymphoïdes

Dissertation universitaire

Lymphopoïèse

Mots clés libres

Développement lymphoïde humain

Progéniteurs lymphoïdes communs CD127- et CD127+

Modèle lymphoïde à deux familles

Human lymphoid development

CD127- and CD127+ Early Lymphoid Progenitors

Two-Family model of human lymphopoiesis

Résumé

La lymphopoïèse humaine reste mal caractérisée comparativement à son homologue murin. Ceci est dû à l’absence de modèles expérimentaux adéquats et aux difficultés d’accès aux prélèvements primaires de moelle osseuse humaine. Grâce à la caractérisation fine des populations de progéniteurs et précurseurs lymphoïdes présentes dans la moelle osseuse d’animaux greffés, nous avons récemment démontré que la lymphopoïèse humaine suit des voies CD127- ou CD127+ indépendantes qui génèrent une descendance lymphoïde commune et spécifique. Dans cette étude, nous avons mis au point un nouveau test de diversification ex vivo pour analyser leurs relations développementales et étudier les mécanismes qui favorisent l’émergence des progéniteurs lymphoïdes précoces (ELP) CD127- ou CD127+ à partir de leurs ancêtres lympho-mono-dendritiques (LMDP) communs. Les analyses cinétiques montrent que les ELP CD127- ou CD127+ émergent de manière séquentielle des LMDP ''précoces'' par rapport aux LMDP ''tardifs''. Le criblage fonctionnel d’une série de 30 récepteur/ligand montre en outre que les ELP CD127- ou CD127+ sont soumis à une régulation différentielle. Alors que les signaux Flt3L, IL27 et Notch1 bloquent l’émergence des ELP CD127+ et polarisent la différenciation lymphoïde vers la voie exclusive CD127-, l’émergence des ELP CD127+ est au contraire favorisée par des conditions de limitation cytokinique et de faibles taux d’expansion cellulaire. Ces résultats indiquent que les ELP CD127- et CD127+ sont soumises à des mécanismes de régulation distincts, selon qu’ils soient extrinsèques ou intrinsèques aux cellules, renforçant ainsi l’architecture dichotomique de la lymphopoïèse humaine proposée précédemment. Ces résultats plaident également en faveur d’une régulation multicouche de la différenciation lympho-myéloïde, remettant en question le modèle continu émergeant de l’hématopoïèse.

Human lymphopoiesis remains poorly characterized compared to its murine counterpart. This is due to the lack of adequate experimental models and difficulties in accessing primary bone marrow samples. Thanks to the fine characterization of the populations of lymphoid progenitors and precursors in the bone marrow of transplanted mice, we have recently demonstrated that human lymphopoiesis proceeds along independent CD127- or CD127+ pathways that generate both common and specific lymphoid subsets. In this report, we developed a novel ex vivo diversification assay to analyze their developmental relationships and investigate the mechanisms driving the emergence of the CD127- or CD127+ early lymphoid progenitors (ELPs) from their common lympho-mono-dendritic (LMDP) ancestors. Time-course analyses show that CD127- or CD127+ ELPs emerge sequentially from “early” versus “late” LMDPs. Functional screening of a series of 30 receptor/ligand pairs show in addition that the CD127- or CD127+ ELPs are subjected to a differential regulation. Whereas Flt3L, IL-27 and Notch1 signaling impose a veto on CD127+ ELP emergence and polarize lymphoid differentiation toward exclusive CD127- pathway, the emergence of the CD127+ ELPs is instead favored by limiting cytokine conditions and low cell expansion rates. These new findings indicate that CD127- and CD127+ ELPs are subjected to distinct cell-extrinsic versus cell-intrinsic regulatory mechanisms thereby reinforcing the previously proposed dichotomous architecture of human lymphopoiesis. In as much as they also argue for multi-layered regulation of lympho-myeloid differentiation, our new results challenge the emerging continuous model of hematopoiesis.