Méthodes statistiques pour la détection de l'hétérogénéité intra-tumorale : défis et pertinence pour la prise en charge du cancer

Statistical methods for deciphering intra-tumor hereterogeneity : challenges and opportunities for cancer clinical management

• Auteur / Autrice : Judith Abecassis
• Direction : Jean-Philippe Vert, Fabien Reyal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bio-informatique
• Date : Soutenance le 09/03/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Ingénierie des Systèmes, Matériaux, Mécanique, Énergétique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de bio-informatique (Fontainebleau, Seine et Marne)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : École nationale supérieure des mines (Paris ; 1783-....)
• Jury : Président / Présidente : Stefan Michiels
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Vert, Fabien Reyal, Donate Weghorn
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alessandra Carbone, Florian Markowetz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Séquençage à haut débit

Génomique

Statistique bayésienne

Mots clés libres

Inférence bayésienne

Evaluation des performances

Génomique des cancers

Séquençage à haut-débit

Bayesian inference

Benchmarking

Cancer genomics

High-througput sequencing

Résumé

L'obtention du répertoire des gènes de cancer mutés a été déterminant pour notre compréhension de la tumorigénèse. Cependant, les efforts menés pour caractériser les cancers au niveau génétique ne sont pas suffisants pour prédire la survie des patients, ou leur réponse aux traitements, ce qui est essentiel pour améliorer leur prise en charge. Cet échec est en partie attribué au caractère évolutif des cancers. En effet, comme toute population biologique capable d'acquérir des changements héréditaires, les cellules tumorales sont soumises à la sélection naturelle et la dérive génétique, résultant en une structure mosaique, dans laquelle coexistent plusieurs sous-clones ayant des génomes et des propriétés différentes. Cela a d'importantes conséquences sur les traitements anti-cancéreux, puisque ces sous-populations peuvent être sensibles ou résistantes à différentes thérapies, et de nouveaux phénotypes résistants peuvent continuer d'apparaître alors que la maladie continue à progresser. Un nombre importants de méthodes mathématiques ou statistiques a été développé pour détecter et mesurer l'hétérogénéité intra-tumorale (ITH), mais aucune évaluation systématique de leurs performances et de leur application clinique potentielle n'a été effectué. Notre première contribution a donc été de réaliser une étude des approches existantes pour détecter l'hétérogénéité intra-tumorale, pour permettre de naviguer plus facilement entre les idées sous-tendant ces approches. Nous avons aussi proposé un cadre pour analyser la robustesse de ces approches, et leur usage potentiel pour la stratification des patients. Cette enquête approfondie nous a aussi permis d'identifier un type de données encore non exploité pour la reconstruction de l'hétérogénéité intra-tumorale, et notre seconde contribution vise à combler ce manque. En effet, au-delà de la fréquence observée d'une mutation somatique dans un échantillon tumoral, qui permet de distinguer plusieurs clones, le contexte nucléotidique d'une mutation révèle les processus mutationnels causaux et non observables. Nous montrons, à la fois avec des données simulées et réelles la possibilité de modéliser ces deux aspects de l'évolution tumorale conjointement. En conclusion, nous mettons en évidence le besoin de renforcer l'intégration de données de nature ou d'origine multiples pour exploiter pleinement le potentiel de l'évolution tumorale dans la prise en charge clinique du cancer.

Accessing the repertoire of cancer somatic alterations has been instrumental in our current understanding of carcinogenesis. However, efforts in genomic characterization of cancers are not sufficient to predict a patient's outcome or response to therapy, which is key to inform their clinical management. This failure is partly attributed to the evolutionary aspect of cancers. Indeed, as any biological population able to acquire heritable transformations, tumor cells are shaped by natural selection and genetic drift, resulting in a mosaic structure, where several subclones with distinct genomes and properties coexist. This has important implications for cancer treatment as those subpopulations can be sensitive or resistant to different therapies, and new resistant phenotypes can keep emerging as the diseases progresses further. An important number of mathematical or statistical methods have been developed to detect and quantify the intra-tumor heterogeneity (ITH), but no systematic evaluation of their performances and potential for clinical application has been performed. Our first contribution consists in a survey of existing approaches to decipher ITH, that allows to navigate the different underlying ideas easily. We have also proposed a framework to assess the robustness of those approaches, and their potential for use in patient stratification. This survey has allowed us to identify an unexploited type of data in the process of ITH reconstruction, and our second contribution fills remedies to this shortfall. Indeed, besides observed prevalences of somatic mutations within a tumor sample that allow us to distinguish several clones, the nucleotidic context of those mutations reveals the unknown causative mutational processes. We illustrate on both simulated and real data the opportunity to jointly model those two aspects of tumor evolution. In conclusion, we highlight the need to reinforce data integration from several sources or samples to harness the potential of tumor evolution for cancer clinical management.