Analyse et modélisation computationnelles de réseaux de régulations contrôlant le développement embryonnaire

Computational analysis and modelling of regulatory networks controlling embryonic development

• Auteur / Autrice : Swann Floc'hlay
• Direction : Denis Thieffry, Morgane Thomas-Chollier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomique
• Date : Soutenance le 25/05/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de l'École normale supérieure (Paris ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Dostatni
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Thieffry, Morgane Thomas-Chollier, Nathalie Dostatni, Carl Herrmann, Nicolas Gompel, Delphine Potier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Carl Herrmann, Nicolas Gompel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génomique

Mots clés libres

Régulation transcriptionnelle

Bioinformatique

Déséquilibre allélique

Modélisation logique

Signalisation TGF-beta

Épigénomique

Transcriptomique

Découverte de motifs ADN

Transcriptional regulation

Bioinformatics

Allelic imbalance

Logical modelling

TGF-Beta signalling

Epigenomics

Transcriptomics

DNA motif discovery

Résumé

La formation d’un embryon est dictée par la séquence ADN propre à cet organisme. La variabilité génétique donne naissance à une grande diversité morphologique, tout en maintenant une organisation générale robuste. Les mutations présentes dans les régions cis-régulatrices impactent la transcription via des mécanismes épigénomiques. La variabilité d’expression génique qui en découle peut être compensée par des mécanismes trans de rétrocontrôle au sein du réseau de régulation. L’organisation précise de ces interactions cis et trans restent encore difficile à déchiffrer. Afin de mieux saisir l’effet des mutations sur la transcription, j’ai analysé des données génétiques, épigénomiques et transcriptomiques en collaboration avec le laboratoire Furlong (EMBL, Heidelberg). L’utilisation de données allèle-spécifiques de lignées F1 de Drosophile a permis d’inférer les interactions directes en cis entre les niveaux de régulation, suggérant une différence d’action des marques épigénétiques H3K27ac et H3K4me3 sur l’expression des gènes. Pour mieux comprendre l’impact en trans de la structure des réseaux de régulation sur l’expression génique, j’ai ensuite construit un modèle logique de la spécification de l’axe dorso-ventral chez l’embryon d’oursin, en collaboration avec le laboratoire Lepage (iBV, Nice). Les analyses multicellulaires et stochastiques ont permis de détecter les composants clés du réseau, notamment la dynamique de répression mutuelle entre Nodal et BMP. En conclusion, l’analyse de données allèle-spécifique et la modélisation logique m’ont permis de d’étudier les mécanismes de la régulation transcriptionnelle sous deux perspectives complémentaires.

The development of an embryo derives from the DNA sequence of this organism. Genetic variability gives rise to great morphological diversity, while maintaining a robust general organisation. Mutations present within cis-regulatory regions impact transcription via epigenomic mechanisms. The resulting variability in gene expression can be buffered by tran feedback mechanisms within the regulatory network. The precise organisation of these cis and trans interactions remains difficult to decipher. In order to better grasp the effect of mutations on transcription, I analysed genetic, epigenomic and transcriptomic data in collaboration with the Furlong laboratory (EMBL, Heidelberg). The use of allele-specific data from Drosophila F1 lines enabled to infer direct cis-interactions between the regulatory layers, suggesting a difference in the action of the epigenomic markers H3K27ac and H3K4me3 on gene expression. To better understand the trans impact of the structure of regulatory networks on gene expression, I have built a logical model of the dorsal-ventral axis specification in sea urchin embryo, in collaboration with the Lepage laboratory (iBV, Nice). Multicellular and stochastic analyses permitted to detect key components of the network, including the cross-repression dynamic between Nodal and BMP. To conclude, allele-specific data analysis and logical modelling allowed me to study the mechanisms of transcription regulation from two complementary perspectives.