Mécanique statistique de la co-evolution immunitaire virale

Statistical mechanics of viral-immune co-evolution

• Auteur / Autrice : Jacopo Marchi
• Direction : Aleksandra Walczak, Thierry Mora
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 23/09/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physique de l'ENS (Paris ; 2019-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Équipe de recherche Physique statistique et inférence pour la biologie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Martin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aleksandra Walczak, Thierry Mora, Olivier Martin, Martin Weigt, Joshua Weitz
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Martin Weigt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physique

Mots clés libres

Mécanique statistique

Systèmes hors d'équilibre

Évolution

Réponse immunitaire

Statistical mechanics

Out of equilibrium systems

Evolution

Immune response

Résumé

L'évolution limite la diversité des organismes par la sélection naturelle. Nous construisons ici des modèles théoriques pour étudier l'effet des contraintes évolutives sur deux systèmes biologiques à des échelles différentes : la coévolution virale-immune et l'évolution des protéines. Nous étudions d'abord comment les systèmes immunitaires limitent le parcours évolutif des virus qui tentent constamment d'échapper aux mises à jour de la mémoire immunitaire. Nous commençons par étudier numériquement un modèle agent-based minimal régissant les interactions microscopiques entre les virus et les systèmes immunitaires dans un cadre abstrait. Ces ingrédients couplent des processus biologiques à différentes échelles - réponse immunitaire, épidémiologie, évolution - qui conjointement déterminent le résultat de l'évolution. Nous constatons que la population des systèmes immunitaires pousse les virus vers un ensemble de motifs biologiquement pertinents. Nous caractérisons ces stratégies évolutives en fonction des paramètres du modèle. Ensuite nous étudions une description à gros grains décrivant l'évolution des virus et des récepteurs immunitaires dans l'espace antigénique. Cette approche consistant en un système d'équations différentielles stochastiques couplées permet de clarifier l'interaction entre les différentes échelles qui constituent ce système phylodynamique. Nous obtenons une description analytique de la façon dont les systèmes immunitaires limitent l'évolution des virus dans l'espace antigénique, alors que les virus parviennent à maintenir une dynamique de fuite en régime permanent. Nous validons les prédictions théoriques à l'aide des simulations numériques. Dans la deuxième partie de ce travail, nous exploitons l'énorme quantité de données accessible sur les séquences protéiques pour extraire des informations sur les contraintes évolutives agissant sur les familles de protéines répétées, constituées de nombreuses répétitions de portions conservées d'acides aminés. Nous couplons un schéma d'inférence à des modèles numériques en nous appuyant sur des idées de mécanique statistique à l'équilibre afin caractériser les observables biologiques découlant d'une description probabiliste des séquences de protéines. Nous utilisons ce cadre pour étudier comment les contraintes fonctionnelles réduisent et façonnent l'espace global des séquences protéiques répétées qui survivent à la sélection. Nous obtenons une estimation du nombre de séquences accessibles, et nous caractérisons quantitativement le rôle relatif des différentes contraintes et des effets phylogénétiques dans la réduction de cet espace. Nos résultats suggèrent que les familles de protéines répétées étudiées sont contraintes par un paysage accidenté qui façonne l'espace des séquences accessibles en plusieurs sous-types groupés de la même famille. Nous exploitons ensuite le même cadre pour étudier l'interaction entre les contraintes évolutives et les corrélations phylogénétiques dans les séries de répétitions. Nous déduisons quantitativement les contraintes fonctionnelles, ainsi que l'échelle de temps relative entre les duplications/suppressions des répétitions et les mutations ponctuelles. Nous étudions et caractérisons également les mécanismes évolutifs microscopiques qui peuvent générer des motifs statistiques spécifiques entre répétitions, observés de manière récurrente dans les données. Les résultats préliminaires suggèrent que l'évolution des séries de répétitions est un processus fortement hors équilibre.

Evolution constrains organism diversity through natural selection. Here we build theoretical models to study the effect of evolutionary constraints on two natural systems at different scales: viral-immune coevolution and protein evolution. First we study how immune systems constrain the evolutionary path of viruses which constantly try to escape immune memory updates. We start by studying numerically a minimal agent based model with a few simple ingredients governing the microscopic interactions between viruses and immune systems in an abstract framework. These ingredients couple processes at different scales - immune response, epidemiology, evolution - that all together determine the evolutionary outcome. We find that the population of immune systems drives viruses to a set of interesting evolutionary patterns, which can also be observed in nature. We map these evolutionary strategies onto model parameters. Then we study a coarse-grained theoretical model for the evolution of viruses and immune receptors in antigenic space consisting of a system of coupled stochastic differential equations, inspired by the previous agent-based simulations. This study sheds light on the interplay between the different scales constituting this phylodynamic system. We obtain some analytical insights into how immune systems constrain viral evolution in antigenic space while viruses manage to sustain a steady state escape dynamics. We validate the theoretical predictions against numerical simulations. In the second part of this work we exploit the enormous amount of protein sequence data to extract information about the evolutionary constraints acting on repeat protein families, whose elements are proteins made of many repetitions of conserved portions of amino-acids, called repeats. We couple an inference scheme to computational models, which leverage equilibrium statistical mechanics ideas to characterize the macroscopic observables arising from a probabilistic description of protein sequences. We use this framework to address how functional constraints reduce and shape the global space of repeat protein sequences that survive selection. We obtain an estimate of the number of accessible sequences, and we characterize quantitatively the relative role of different constraints and phylogenetic effects in reducing this space. Our results suggest that the studied repeat protein families are constrained by a rugged landscape shaping the accessible sequence space in multiple clustered subtypes of the same family. Then we exploit the same framework to address the interplay between evolutionary constraints and phylogenetic correlations in repeat tandem arrays. As a result we infer quantitatively the functional constraints, together with the relative timescale between repeat duplications/deletions and point mutations. We also investigate and map what microscopic evolutionary mechanisms can generate specific inter-repeats statistical patterns, which are recurrently observed in data. Preliminary results suggest that evolution of repeat tandem arrays is strongly out of equilibrium.