Détection automatisée de signaux en pharmacovigilance chez la femme enceinte à partir de bases médico-administratives

Automated signal detection in pharmacovigilance on pregnant women from medical administrative databases

• Auteur / Autrice : Romain Demailly
• Direction : Pascale Tubert-Bitter
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 03/03/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Jury : Président / Présidente : Mahmoud Zureik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christophe Thalabard, Christine Damase-Michel, Ismaïl Ahmed, Francesco Salvo, Damien Subtil
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Christophe Thalabard, Christine Damase-Michel

Mots clés

Mots clés contrôlés

MEDLINE (base de données)

Femmes enceintes -- Usage des médicaments

Pharmacovigilance

Mots clés libres

Pharmacovigilance

Medline

Scores de propension et pronostique en grande dimension

Apprentissage automatique

Grossesse

Echantillon généraliste des bénéficiaires

National health insurance permanent sample

Pharmacovigilance

Pregnancy

High dimensional propensity and disease risk score

Medline

Machine learning

Résumé

L’utilisation des médicaments est souvent nécessaire au cours de la grossesse malgré un manque de connaissance de leurs effets indésirables sur la grossesse ou le fœtus. L’identification des effets indésirables des médicaments commercialisés au moyen d’outils statistiques de détection de signaux repose classiquement sur l’exploitation de grandes bases de notifications spontanées dans lesquelles le statut de grossesse est peu présent. Les bases médico-administratives sont de plus en plus utilisées en pharmacoépidémiologie y compris chez la femme enceinte. Elles sont donc potentiellement intéressantes pour une pharmacovigilance automatisée. En France, le Système National des Données de Santé couvre la quasi-totalité de la population française et les travaux de la thèse portent sur l’exploitation de son échantillon permanent, l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires. Le premier axe décrit la prescription des médicaments chez la femme enceinte et plus particulièrement les médicaments tératogènes ou fœtotoxiques et les supplémentations recommandées au cours de la grossesse. Nous trouvons que les femmes enceintes se voient délivrer beaucoup de médicaments au cours de la grossesse. Les médicaments à risque connu sont peu délivrés et les supplémentations recommandées sont en augmentation durant la période d’étude. Les femmes enceintes ayant de faibles revenus ont plus de délivrances de médicaments mais ont moins de délivrances de supplémentations. Le deuxième axe porte sur le développement d’une méthodologie de détection de signal basée sur l’utilisation du score de propension ou du score pronostique en grande dimension. Cette méthodologie, déclinée en 21 modalités, est appliquée pour identifier des médicaments possiblement associés à une augmentation du risque de prématurité. Un critère de détection dérivé de ces scores, le p-RD (p-value relative decrease), est proposé et sa pertinence est évaluée grâce à un ensemble de référence créé à partir d’une revue manuelle de la littérature de MEDLINE complétée par une expertise pharmacologique. Les résultats montrent que l’utilisation du p-RD dérivé du score pronostique permet de mieux prendre en compte la confusion et de limiter les biais d’indication et protopathique. Pour le troisième axe, le p-RD est appliqué à vingt pathologies spécifiques ou non de la grossesse et combiné à un requêtage automatisé des mots-clés MeSH des articles de MEDLINE. La pertinence des signaux générés par le p-RD dépend à la fois de fréquence de l’exposition médicamenteuse et de la pathologie et du fait que la pathologie soit bien caractérisée. Le requêtage automatisé permet une annotation facilitée des effets indésirables médicamenteux connus. En conclusion, cette thèse montre l’intérêt des données médico-administratives pour analyser l’évolution de la prescription de médicaments au cours de la grossesse et pour la détection de signaux en pharmacovigilance chez la femme enceinte.

The use of drugs is often necessary during pregnancy despite a lack of knowledge of their adverse effects on pregnancy or the fetus. The identification of adverse reactions to marketed drugs using statistical signal detection tools classically relies on the use of large spontaneous reporting databases in which pregnancy status is unfrequent. Health claims databases are increasingly used in pharmacoepidemiology studies, including those of pregnant women. They are therefore a potential resource for automated pharmacovigilance. In France, the National Health Data System covers almost the entire French population and the thesis focuses on the use of its permanent sample, the Permanent Beneficiaries Sample (EGB). The first axis describes the prescription of drugs for pregnant women and more particularly teratogenic or fetotoxic drugs and supplementations recommended during pregnancy. The results of this work are that pregnant women are dispensed a lot of medications. Known risk drugs are rarely prescribed during pregnancy and recommended supplementation is increased during the study period. Pregnant women on low incomes have more drug prescribed but fewer supplementations. The second axis focuses on the development of a signal detection methodology based on the use of the propensity score or the prognostic score in high dimension. This methodology is applied to identify drugs possibly associated with an increased risk of prematurity. A detection criterion derived from these scores, the p-RD (p-value relative decrease), is proposed and its relevance assessed through a reference set created from a manual review of the MEDLINE literature supplemented by pharmacological expertise. The results show that the use of the p-RD derived from the prognostic score makes it possible to better take into account confusion, and to limit indication and protopathic bias. For the third axis, the p-RD is applied to twenty specific or non-specific pregnancy pathologies and combined with an automated query of MeSH keywords from MEDLINE articles. The relevance of the signals generated by the p-RD depends on both the frequency of drug exposure and pathology and whether the pathology is well characterized. Automated query allows easy annotation of known adverse drug reactions. In conclusion, this thesis shows the value of medico-administrative data for analyzing the evolution of drug prescription during pregnancy and for the detection of pharmacovigilance signals in pregnancy.