Diffusivité de nanomatériaux non-sphériques dans le mucus intestinal

Diffusivity of non-spherical nanomaterials in intestinal mucus

• Auteur / Autrice : Zeeshan Ahmed
• Direction : Kawthar Bouchemal, Gilles Ponchel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 07/07/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Yongmin Zhang
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Djedaïni-Pilard, Ghania Hamdi-Degobert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Djedaïni-Pilard, Ghania Hamdi-Degobert
• DOI : 10.70675/347f7da0z6baez4cb9z8cf1zecef34da4118

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules

Morphologie (biologie)

Bioadhésion

Voie orale

Mots clés libres

Nanoparticules

Morphologie

Mucoadhesion

Délivrance orale de médicaments

Nanomédecine

Nanoparticles

Morphology

Mucoadhesion

Oral Drug delivery

Nanomedicine

Résumé

RésuméL'administration orale est souvent préférée au recours au voies parentérales invasives. Toutefois, pour que l’administration orale soit efficace, il est nécessaire que les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques des molécules soient favorables. Ainsi, le caractère fragile et/ou l’absorption intestinale incomplète de nombreuses molécules ne permettent pas leur administration par la voie orale en raison notamment : (i) d’une grande dilution de la molécule active et / ou sa destruction dans les liquides biologiques, (ii) d’un temps de séjour insuffisant devant la muqueuse en raison des mécanismes de péristaltisme et de clairance, ce qui aboutit à une absorption incomplète. (iii) d’une faible perméabilité apparente de la membrane intestinale.L'association des molécules actives à des nanoparticules conçues de manière à permettre l'augmentation du temps de séjour et de la concentration locale de médicament au contact direct de la muqueuse digestive durant la phase d’absorption permet de résoudre ces différents problèmes. Ainsi, l'effet de la taille des nanoparticules et leurs propriétés de surface sur leurs caractéristiques muco-adhésives a été largement étudié. Alors que jusqu’à présent les nanoparticules étudiées étaient sphériques, la possibilité récemment introduite de produire des nanoparticules non-sphériques à partir de polymères pharmaceutiquement acceptables a ouvert de nouvelles perspectives. Dans ce contexte, l'objectif principal de cette thèse a été d'étudier l'impact des la morphologie des nanoparticules sur leur comportement mucoadhésif. Le travail expérimental a compris les étapes suivantes: (i) la production et la caractérisation d'une bibliothèque de nanoparticules de morphologie contrôlée et (ii) l’étude de l'impact de leur morphologie sur leur diffusivité dans le mucus qui tapisse l'épithélium intestinal. Dans cet objectif, des nanoparticules oblongues ou en forme de disque ont été fabriquées par une technique de déformation physique de nanoparticules parentes constituées de poly(cyanoacrylate d'alkyle) et de géométrie sphérique. Dans ce procédé, les nanoparticules sphériques étaient déformées de manière contrôlée après leur dispersion dans un film de poly (alcool vinylique) suivi de son étirage. Des nanoplaquettes hexagonales ont également été préparées, mais par une technique d’auto-association de polysaccharides hydrophobisés et d’alpha-cyclodextrine. Quelle que soit leur forme, ces particules ont été décorées en surface par du chitosane, du chitosane thiolé ou de l'acide hyaluronique. Leur comportement diffusif dans le mucus a été étudiée par micoscopie de fluorescene permettant le suivi individuel des particules préalablement marquées et l'analyse détaillée de leurs trajectoires dans différentes milieux. La conclusion générale de cette étude est que la décoration de surface par les polysaccharides et la morphologie des nanoparticules jouent conjointement un rôle dans leur diffusion au sein du mucus. Ainsi, l'analyse des trajectoires suggère que la diffusion se produit essentiellement au sein d’espaces confinés présents au sein de la microstructure hétérogène du mucus. Il en résulte que l’immobilisation des nanoparticules dans le mucus dépend à la fois de leur géométrie et de la nature du polysaccharide à leur surface. Les particules décorées par le chitosane et le chitosane thiolés, tous deux connus pour leurs caractéristiques mucoadhésives, ont été la plupart du temps immobilisées, tandis que les plaquettes constituées d’acide hyaluronique présentaient une plus grande diffusivité en comparaison.

AbstractOral delivery is often preferred to invasive parenteral routes, provided that drug physicochemical and pharmacokinetics characteristics are adequate. However, effective delivery of many fragile and/or poorly absorbed drugs still represents unfulfilled challenge for the pharmaceutical community because at least one of the following drawbacks: (i) large drug dilution and/or destruction in biological fluids. (ii) insufficient residence time in front of the absorptive due to peristaltism and clearance mechanisms. (iii) low apparent permeability of the intestinal membrane.Encapsulation of drugs in adequately engineered nanoparticles showed its ability to partially solve some aspects of these drawbacks, thanks to increases in residence time and local drug concentration in vicinity of the mucosal wall. While the effect of NP size and surface properties on their mucoadhesive characteristics has been extensively studied, the production of non-spherical nanoparticles from pharmaceutically acceptable polymers has recently been made feasible. In this context, the main objective of this thesis was to investigate the impact of Nps shape on their mucoadhesive behaviour. The experimental work consisted in : (i) producing and characterizing a library of NPs with controlled shape and (ii) to study the impact of NP morphology on their diffusivity into the intestinal mucus lining the intestinal epithelium. Elongated and disc shape NPs were designed by stretching of spherical poly(alkylcyanoacrylate) NPs using a poly(vinyl alcohol) film stretching method. Alternatively, flattened hexagonal platelets were obtained by self-association of hydrophobically-modified polysaccharides and alpha-cyclodextrin. Whatever their shape, these particles were surface decorated with chitosan, thiolated chitosan and hyaluronic acid. Their diffusive behaviour in mucus has been investigated by single particle tracking after fluorescent-labelling and detailed analysis of their trajectories. As a general picture, both polysaccharidic surface decoration and shape had an impact on NPs diffusion. In accordance with the heterogenous microstructure of the mucus, analysis of particles trajectories suggested that diffusion occurred mostly in confined spaces. As well, immobilization in the mucus depended both on polysaccharidic shape and surface decoration. Mucoadhesive chitosan and thiolated chitosan particles were mostly immobilized, while hyaluronic acid decorated platelets where more diffusive in comparison.