Role of salivary gland epithelial cells in primary Sjögren’s Syndrome
Rôle des cellules épithéliales salivaires au cours du Syndrome de Sjögren primitif
Résumé
Primary Sjogren's syndrome (pSS) is an auto-immune disease characterized by a lymphocytic infiltration of lacrimal and salivary glands leading to an ocular and oral dryness. The objective of this work was to understand the role of salivary gland epithelial cells (SGECs) in the pathophysiology of pSS and especially via their interactions with B and T lymphocytes. We observed a differential effect of SGECs from pSS and controls subjects since, in coculture, SGECs from pSS were able to induce a better survival of B lymphocytes compared to SGECs from controls. The interaction between SGECs and B lymphocytes involved mainly soluble factors. Our hypothesis is that several factors are involved and act in synergy. Indeed, inhibition of one of each soluble factor individually did not block the support of SGECs to B lymphocytes. In contrast, the addition of leflunomide, or a BTK inhibitor or a PI3K inhibitor inhibited the induction of B lymphocytes viability by SGECs.Regarding the interactions between SGECs and T lymphocytes, we showed that SGECs secrete interleukin 7 (IL7) after type I or II interferon (IFN)stimulation. In turn, IL7 is able to induce the production of type II IFN by T lymphocytes, suggesting the existence of an amplification loop between IL7 and IFN. The addition of a monoclonal antibody inhibiting the IL7 receptor (anti-IL7R) downregulated the expression of IFN induced genes in cultured salivary glands explants.These mechanisms could induce and/or maintain locally, the chronic B lymphocytes hyperactivation during pSS, as well as, the IFN signature described in the salivary glands. Thus, these results confirmed the hypothesis that SGECs play an active role in the pathogenesis of pSS. A better understanding of their mechanisms of action could help to define new therapeutic strategies in pSS.
Le syndrome de Sjögren primitif (SSp) est une maladie auto-immune caractérisée par une infiltration lymphocytaire des glandes lacrymales et salivaires conduisant à l’apparition d’un syndrome sec oculaire et buccal. L’objectif de ce travail était de comprendre le rôle des cellules épithéliales salivaires (CES) dans la physiopathologie du SSp, via, notamment, leurs interactions avec les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT).Nous avons montré que les CES de SSp étaient capables d’induire une meilleure survie des LB comparées aux CES de sujets contrôles. L’interaction entre CES et LB était médiée principalement par la sécrétion de facteurs solubles. Notre hypothèse est que cette interaction implique plusieurs facteurs agissant en synergie. L’inhibition individuelle de ces facteurs solubles ne permettait pas, en effet, de bloquer l’effet de soutien des CES aux LB. En revanche, l’ajout de leflunomide, ou d’un inhibiteur de BTK ou d’un inhibiteur de PI3K a permis d’inhiber l’augmentation de viabilité des LB induite par les CES.Concernant l’interaction entre CES et LT, nous avons montré que les CES sécrètent de l’interleukine 7 (IL7) après stimulation par interféron (IFN) de type I ou II. Nous avons également montré que l’IL7 est capable d’induire la production d’IFN de type II par les LT, suggérant l’existence d’une boucle d’amplification entre IL7 et IFN. L’utilisation d’un anticorps monoclonal inhibant le récepteur de l’IL7 (anti-IL7R) permettait de diminuer l’expression de gènes IFN induits dans les glandes salivaires en culture.Ces mécanismes pourraient induire et/ou entretenir localement, d’une part l’hyper-activation lymphocytaire B chronique présente au cours du SSp et, d’autre part, la signature IFN décrite dans les glandes salivaires. Ainsi, ces résultats confirment l’hypothèse que les CES ont un rôle pathogène direct au cours du SSp. La meilleure compréhension de leurs mécanismes d’action pourrait permettre de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques au cours du SSp.
Origine : Version validée par le jury (STAR)