Développement de l’imagerie IRM de diffusion pour la caractérisation des atteintes neuropathologiques induites par les radiations ionisantes chez un modèle murin

Development of diffusion-weighted MRI for the characterization of radio-induced neuropathological injuries in mouse model exposed to ionizing radiations

• Auteur / Autrice : Laura Hottier Mouton
• Direction : Denis Le Bihan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imagerie et physique médicale
• Date : Soutenance le 09/07/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio : physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité d'Imagerie par Résonance Magnétique et de Spectroscopie (Gif-sur-Yvette ; ....-2020) - Laboratoire de Radiopathologie (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine) - Building large instruments for neuroimaging: from population imaging to ultra-high magnetic fields (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Moyse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Valable, Rafi Benotmane, Emmanuel Durand, Fawzi Boumezbeur
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Samuel Valable, Rafi Benotmane

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau

Souris

Rayonnements ionisants

Imagerie du tenseur de diffusion

Résonance magnétique nucléaire

Mots clés libres

IRM de diffusion

Radiations ionisantes

Modèle souris

Faibles doses

Cerveau

Diffusion-weighted MRI

Ionizing radiations

Transgenic mice model

Low doses

Brain

Résumé

Le diagnostic ou le traitement d’une pathologie par l’emploi de rayonnements ionisants peut causer l’apparition de conséquences néfastes et irréversibles pour le cerveau notamment au cours de son développement. D’autant plus, si on considère certains facteurs génétiques modulant la radiosensibilité des individus exposés. Il devient alors nécessaire de développer des marqueurs d’imagerie sensibles aux atteintes cérébrales de l’irradiation à la fois aux fortes et aux faibles doses. Cette thèse a permis de développer une approche non-invasive, par IRM anatomique et de diffusion, pour la détection et la caractérisation des atteintes neuropathologiques radio-induites chez différents modèles de souris irradiées. Une première étude chez des souris exposées à forte dose (1 Gy) in utero a permis d’observer, à l’âge adulte, une atrophie cérébrale globale associée à des altérations microstructurelles qui, en lien avec les données histologiques reflètent une diminution de la densité cellulaire. À l’aide de cette approche, nous avons pu investiguer un modèle de souris radiosensibles (mutation Xlf-/-) irradiées au stade embryonnaire et juvénile à faible dose (100 mGy). Les altérations volumétriques (atrophies) et microstructurelles (variations de densité cellulaire) se sont avérées plus élevées chez les souris irradiées au stade embryonnaire qu’au stade juvénile. De la même façon, nous avons identifié que la déficience du gène Xlf, impliqué dans la voie de réparation NHEJ des cassures double-brins de l’ADN, augmentait la radiosensibilité d’un ordre de grandeur dans notre modèle de souris irradiée in utero. Bien que des améliorations méthodologiques soient envisageables, notre approche pourrait à terme être transposée chez l’Homme, en particulier dans le cadre d’une optimisation des protocoles de radiothérapie ou pour l’étude des conséquences sur le développement cérébral d’autres facteurs délétères qu’ils soient de nature génétique ou environnementale.

Whether for diagnostic or treatment purposes, the use of ionizing radiations can lead to detrimental and irreversible consequences especially for the developing brain. Furthermore, genetic factors are known to modulate the sensitivity and resilience of individuals to ionizing radiations. It is therefore necessary to develop and validate imaging biomarkers sensitive to the neuroanatomic and microstructural alterations induced by low to high doses of ionizing radiations. During this PhD thesis, I developed an integrated image acquisition and semi-automatic analysis approach based on anatomic and diffusion-weighted MRI, using in particular the S-Index, a novel signature of cellular density and applied it for the non-invasive characterization of radio-induced neuropathological injuries on the developing mice brain following various irradiation protocols. A first study was dedicated to the investigation of adult C57Bl/6 mice exposed in utero to a large (1Gy) dose. A widespread brain atrophy was observed in association with changes in our diffusion parameters consistent with reductions in cellular density. We then investigated a model of radiosensitive mice (knock-out Xlf-/-) irradiated at low dose (100mGy) at the embryonic (E14.5) or juvenile (PN10) stages. Larger volumetric and microstructural alterations were observed in the mice exposed at E14.5 compared to those exposed at PN10. Additionally, the deficiency in the Xlf gene (which is involved in the NHEJ pathway that repairs double-strand DNA breaks) could be associated with a ten-fold increase of the ionizing radiation’s impact following in utero exposition. While few methodological improvements could be implemented in the near future, our approach could be of interest for translational research, in particular for the optimization of radiotherapy protocols or the study of other deleterious environmental or genetic factors on the developing brain.