Contribution à l'étude physico-chimique de nanomédicaments squalénés pour le traitement du cancer

Contribution to physico-chemical studies of squalenoylated nanomedicines for cancer treatment

• Auteur / Autrice : Julie Mougin
• Direction : Patrick Couvreur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 28/02/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luc Lebeau, Reiko Oda, Claudie Bourgaux, Maria-Teresa Peracchia, Clément Sanchez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Lebeau, Reiko Oda

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Bioconjugués

Médicaments -- Mise au point

Nanomédecine

Mots clés libres

Nanomédecine

Squalène

Doxorubicine

Bioconjugué

Cancer

Délivrance de médicaments

Nanomedicine

Squalene

Doxorubicin

Bioconjugate

Cancer

Drug delivery

Résumé

De précédents travaux menés au sein de l’équipe du Pr. Patrick Couvreur (Institut Galien Paris-Sud) ont permis de développer des nanoparticules thérapeutiques formées par un bioconjugué issu du couplage entre un agent anti-cancéreux, la doxorubicine chlorhydrate, et un lipide naturel et biocompatible, le squalène. Par comparaison avec la doxorubicine libre, ces nanomédicaments présentent une activité anticancéreuse accrue, un temps de circulation plasmatique prolongé et une toxicité cardiaque fortement diminuée, alors que celle-ci représente l’une des principales limitations à l’utilisation de la doxorubicine en clinique. Ces améliorations ont été attribuées à la structure particulière, de type « boucle-train », de ces nanoparticules qui en prolongeant le temps de demi-vie plasmatique de la doxorubicine échappent à la capture massive par les macrophages du foie et de la rate pour se concentrer dans la tumeur.L’objectif de la thèse a consisté à comprendre les mécanismes régissant la formation de telles nanostructures allongées en utilisant des techniques de caractérisation physico-chimiques (cryo-MET, diffraction des RX, etc) ainsi que de la modélisation moléculaire.

Previous research in Pr. Patrick Couvreur’s team (Institut Galien Paris-Sud) has designed a therapeutic nanomedicine made of doxorubicin chlorhydrate conjugated to squalene, a natural and biocompatible lipid. Compared to free doxorubicin, this nanomedicine presented an increased anticancer activity, a prolonged plasmatic circulation time and a strongly reduced cardiac toxicity, one of the most important limitations of doxorubicin use in clinical studies. These improvements have been attributed to the particular “loop-train” elongated structure of these nanoparticles which, by increasing the plasmatic half-life of Dox, may avoid massive uptake by liver and spleen macrophages to accumulate in tumor.But the mechanism allowing the formation of these elongated structures remained completely unknown, and this has been extensively investigated in the current thesis by using physico-chemical techniques (cryo-TEM, X-ray scattering, etc) as well as molecular modelling.