Modulation de la carcinogenèse hépatique par une protéine de l’immunité innée REG3A

Modulation of liver carcinogenesis by an innate immune protein REG3A

• Auteur / Autrice : Nicolas Geoffre
• Direction : Jamila Meharzi-Faivre, Nicolas Moniaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 21/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Rosmorduc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tarik Issad, Pascal Pineau, Sabine Colnot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Tarik Issad, Pascal Pineau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux maladies

Foie

Glycosylation

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Foie

Carcinome hépatocellulaire

Modification post-traductionnelle

Glycosylation

Lectine

Reg3a

Liver

Hepatocellular carcinoma

Post-translational modification

Glycosylation

Lectin

Reg3a

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur primitive la plus fréquente dans le foie se développant essentiellement sur un foie cirrhotique. Le CHC est au 6ème rang en termes d’incidence et au 2nd en termes de mortalité. La compréhension imparfaite des mécanismes impliqués dans le CHC empêche le développement de traitements efficaces contre ce cancer. Notre étude a porté sur les effets d’une lectine humaine de type C, REG3A, sur la carcinogenèse hépatique. Il s’agit d’une protéine secrétée de 16 kDa liant certains poly-oligosaccharides agissant par voie autocrine et paracrine sur différents organes inflammatoires et tumoraux. REG3A déploie des activités biologiques variées dans la prolifération et la survie des cellules, le contrôle de l’inflammation et du stress oxydatif. Son rôle dans la carcinogenèse est controversé. Nous montrons que la surexpression de REG3A retarde l’apparition du CHC dans deux modèles murins de carcinogenèse chimique et génétique. Nous montrons que cet effet de REG3A est associé à une réduction significative des protéines O-GlcNAcylées. Nous décrivons comment la O-GlcNAcylation via REG3A déséquilibre la balance stabilité / dégradation de l’oncogène c-MYC, favorise la dégradation de c-MYC et freine le développement tumoral dans les modèles étudiés. Au total, notre étude révèle un lien entre lectine, O-GlcNAcylation et contrôle tumoral. Les mécanismes par lesquels REG3A régule la O-GlcNAcylation des protéines restent cependant à élucider.

The hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer developing mainly on a cirrhotic background. HCC is the 6th most commonly occurring and the 2nd most deadly cancer in the world. Little is known about the mechanisms involved in HCC making it difficult to develop effective treatments against this aggressive cancer. Our study investigated the effects of a human C-type lectin, REG3A, on liver carcinogenesis. REG3A is a secreted 16 kDa protein, which binds specific poly/oligosaccharides targets and acts on various inflamed and cancerous organs in autocrine and paracrine manner. REG3A displays several biological activities in cell growth and survival, the tissue protection against inflammation and oxidative stress. Its role in carcinogenesis is still controversial. We demonstrated that overexpression of REG3A delayed the onset of HCC in two murine models of chemical and genetic carcinogenesis. We showed that the slow-down effect of REG3A was associated with a significant reduction of O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAcylation) of proteins. We described how this phenomenon unbalances the stability / degradation of the c-MYC oncogene, promotes c-MYC degradation and slows tumor development at least in our experimental models. Overall, our study reveals a link between lectin, O-GlcNAcylation and carcinogenesis. However, the mechanisms by which REG3A regulates O-GlcNAcylation remain to be elucidated.