Synthèse et formulation de nanoconjugués de poly(acide malique)-budésonide intégrés dans des microparticules troyennes pour l’administration pulmonaire

Synthesis and formulation of poly(malic acid)-budesonide nanoconjugates embedded in trojan microparticles for pulmonary administration

• Auteur / Autrice : Barbara Tessier
• Direction : Elias Fattal, Laurence Moine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Tsapis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Cammas-Marion, Nathalie Heuzé-Vourc'h, Odile Chambin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Cammas-Marion, Nathalie Heuzé-Vourc'h

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymères

Budésonide

Particules (matière)

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Conjugué polymérique

Microparticules troyennes

Poly(acide malique)

Budésonide

Administration pulmonaire

Nanoparticles

Polymer conjugate

Trojan microparticles

Poly(malic acid)

Budesonide

Pulmonary administration

Résumé

Une nouvelle formulation pour l’administration de glucocorticoïdes par voie inhalée a été développée à partir de conjugués de poly(acide malique) (PMA) et de budésonide. Le PMA a été sélectionné pour sa biodégradabilité, sa biocompatibilité et la présence de fonctions acides carboxyliques latérales sur chaque unité répétitive permettant d’obtenir un taux de greffage en budésonide élevée (jusqu’à 73% en masse). Des nanoconjugués ont été formulés à partir de ces conjugués par nanoprécipitation en l’absence de surfactants. Ils se sont avérés stables avec une libération lente et progressive du principe actif en condition physiologique. L’évaluation in vitro a démontré la capacité de macrophages RAW 264.7 à internaliser les nanoconjugués qui présentent bien un effet anti-inflammatoire et ne sont pas cytotoxiques aux doses efficaces. Ensuite, des microparticules troyennes ont été élaborées par atomisation-séchage des nanoconjugués avec une solution de L-leucine. Ces particules se caractérisent par une faible densité due à leur structure creuse et à la présence des nanoconjugués et de l’excipient en surface seulement. Elles ont été optimisées pour avoir un diamètre aérodynamique et une fraction de particules fines adéquats afin d’obtenir un dépôt de la poudre majoritairement au niveau des alvéoles pulmonaires. Des essais in vivo ont été réalisées pour évaluer la pharmacocinétique des microparticules et pour démontrer l’innocuité de ce nouveau traitement. L’objectif de cette nouvelle formulation est d’améliorer l’activité des glucocorticoïdes et réduire leurs effets indésirables systémiques en augmentant la déposition et la rétention pulmonaire de la poudre, ainsi qu’en ciblant les macrophages alvéolaires qui orchestrent l’inflammation pulmonaire, par le biais de nanoconjugués

A new formulation for the administration of glucocorticoids through inhalation has been developed from poly(malic acid) (PMA) conjugates and budesonide. PMA was selected for its biodegradability, biocompatibility, and the presence of lateral carboxylic acid functions on each repeating unit, resulting in a high budesonide conjugation rate (up to 73 wt%). Nanoconjugates were formulated from these conjugates by nanoprecipitation in the absence of surfactants. They proved to be stable with a slow and progressive release of the drug in physiological conditions. In vitro evaluation demonstrated the ability of RAW 264.7 macrophages to internalize nanoconjugates which have an anti-inflammatory effect and are not cytotoxic at efficient doses. Trojan microparticles were then prepared by spray-drying the nanoconjugates with a solution of L-leucine. These particles are characterized by a low density due to their hollow structure and the presence of the nanoconjugates and the excipient on the surface only. They have been optimized to have a suitable aerodynamic diameter and fine particle fraction in order to obtain a powder deposition in the pulmonary alveoli mainly. In vivo tests were performed to evaluate the pharmacokinetics of the microparticles and to demonstrate the safety of this new treatment. The objective of this new formulation is to improve the activity of glucocorticoids and reduce their systemic adverse effects by increasing the pulmonary deposition and retention of the powder, as well as by targeting the alveolar macrophages that orchestrate pulmonary inflammation, by using nanoconjugates.