Thèse soutenue

Etude de la physiopathologie des formes héritables d'hypertension artérielle pulmonaire
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Grégoire Manaud
Direction : Frédéric Perros
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
Date : Soutenance le 14/12/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
référent : Faculté de pharmacie
Jury : Président / Présidente : Marc Humbert
Examinateurs / Examinatrices : Christelle Guibert, Anh-Tuan Dinh-Xuan, Serge Adnot, Luc Mouthon
Rapporteurs / Rapporteuses : Christelle Guibert, Anh-Tuan Dinh-Xuan

Résumé

FR  |  
EN

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare définie par l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) évoluant vers l'insuffisance cardiaque droite. Cette maladie peut survenir de façon sporadique (HTAP idiopathique) ou héritable, principalement par mutations du gène BMPR2. Au sein des HTAPs, on distingue un sous-groupe d’HTAP associée à une atteinte significative capillaire ou veineuse (maladie veino-occlusive pulmonaire – MVOP). La MVOP survient également de façon sporadique ou héritable, par mutation du gène EIF2AK4 (codant pour la protéine GCN2). Plusieurs mécanismes concourent à la survenue de l'obstruction vasculaire conduisant à l'augmentation des RVPs responsable de l'HTAP/MVOP: le remodelage vasculaire, la vasoconstriction, la thrombose in situ et l'inflammation. Cette thèse s’intéresse aux formes héritables d’HTAP et de MVOP. Le premier projet met en lumière les différences et les similarités histologiques, cellulaires et moléculaires entre la MVOP humaine et son modèle expérimental induit chez le rat par exposition à la Mitomycine-C (MMC). Tout d’abord la maladie et son modèle présentent une perte d’expression pulmonaire de la protéine GCN2 et ainsi qu’un remodelage artériel et veineux important. Au niveau cellulaire et moléculaire, nous avons observé un déséquilibre dans l’activation de la balance entre la voie du TGF-β et la voie du BMP ainsi qu’une modification de nombreux processus cellulaires tels que la transition endothélio-mésenchymateuse, l’apoptose et l’inflammation entre autres. Enfin, nous avons mis en évidence pour la première fois un lien moléculaire entre GCN2 et la voie du BMP. Le second projet porte sur l’étude de la pénétrance des mutations du gène BMPR2 dans le développement de l’HTAP. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux effets de l’expression de variants d’épissage alternatifs de BMPR2 et de ses conséquences cellulaires chez l’Homme et chez l’animal. Nous avons mis en évidence que la forme écourtée de l’exon 12 de BMPR2 (Variant B) est surexprimée dans les cellules endothéliales pulmonaires uniquement dans les formes héritables d’HTAP. Cette augmentation du variant B est corrélée à une augmentation d’activité de la cofiline (diminution de la phosphorylation de la sérine 3) et implique une modification dans la dynamique de l’actine. Nous sommes également les premiers à démontrer que ni le rat ni la souris n’expriment le variant B de BMPR2. Cette absence d’épissage pourrait expliquer le peu d’impact fonctionnel de ces mutations chez le rongeur. Enfin nous avons montré que la surexpression du variant B induit un changement dans la distribution des fibres de stress d’actine au sein des cellules endothéliales pulmonaires humaines. Cette étude montre qu’un épissage de BMPR2 favorisant la forme courte et dénuée de ses fonctions non-canoniques, de BMPR-II pourrait favoriser l’occurrence de l’HTAP dans le contexte d’une voie BMPR-II déjà affaiblie par la mutation d’un des allèles de ce gène de prédisposition.