Immunothérapie et infection VIH-1 : étude préclinique dans un modèle de souris humanisée pour le système immunitaire

Immunotherapy and HIV-1 infection : Preclinical study in a humanized immune system mouse model

• Auteur / Autrice : Laura Labarthe
• Direction : Christine Bourgeois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 05/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Géraldine Schlecht-Louf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Delobel, Nabila Seddiki, Fabienne Anjuere, Georges Azar
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Delobel, Nabila Seddiki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Infections à VIH

Immunothérapie

Mots clés libres

Immunothérapie

Infection VIH-1

Souris humanisée pour le système immunitaire

Epuisement

Pd1/pd-L1

Traitement antirétroviral

Immunotherapy

HIV-1 infection

Humanized immune system mouse model

Exhaustion

Pd1/pd-L1

Antiretroviral treatment

Résumé

Malgré l’apport du traitement antirétroviral (ART), l’infection chronique par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) reste associée à des défauts immunitaires. En association au traitement ART, des immunothérapies pourraient notamment permettre d’agir sur l’inflammation à bas bruit et/ou l’épuisement. La mise en place d’un modèle préclinique est nécessaire pour évaluer l’efficacité de stratégies ciblant la voie PD1/PD-L1. Nous avons utilisé le modèle de souris humanisée pour le système immunitaire (HIS) Balb/c Rag2KO IL2rγcKO SirpαNOD Flk2KO HLA-A2HHD (BRGSF-A2). Nous avons confirmé le développement physiologique du compartiment T humain dans ce modèle, et montré des profils d’épuisement (PD1, TIGIT) et de sénescence (CD57) similaires à ceux observés chez l’homme. Nous avons ensuite développé un modèle HIS d’infection contrôlée par trithérapie et évalué l’impact de thérapies ciblant la voie PD1/PD-L1. Dans un modèle d’interruption du traitement ART, nous n’avons pas observé d’effets majeurs d’un blocage αPD1 préalable à l’arrêt du traitement ART. Ce résultat pourrait être lié à l’absence de modification de l’expression de PD1 à la surface des lymphocytes T (LT) au cours de l’infection ou du traitement ART. A l’inverse, nous avons observé une modification des proportions de LT PD-L1⁺ en phase aiguë et durant le traitement ART. L’ajout du traitement αJAK accentuait la diminution de la proportion de LT PD-L1⁺ déjà observée sous ART.Cibler la voie IFN-I permettrait à la fois de moduler l’inflammation et l’épuisement et constituerait un nouveau levier pour améliorer la qualité des réponses dans le contexte de l’infection VIH-1 contrôlée.

Despite the success of antiretroviral treatment (ART), chronic infection with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associates with various immune defects. The combination of immunotherapies with ART may be a promising strategy to modulate low-grade inflammation, and/or exhaustion. The development of a preclinical model is required to evaluate the efficacy of therapies targeting the PD1-PDL1 pathway. In this work, we used the Balb/c Rag2KO IL2rγcKO SirpαNOD Flk2KO HLA-A2HHD (BRGSF-A2) humanized immune system (HIS) mouse model.We confirmed the physiological development of the human T cell compartment in this model, and observed similar exhaustion (PD1, TIGIT) and senescence (CD57) profiles on T cells in HIS mice, as those observed in humans. We next developed an HIS model of controlled infection induced by tritherapy and evaluated the impact of therapies targeting the PD1/PD-L1 pathway. In a model of ART interruption, we did not observe any major effects of αPD1 blockage induced prior to ART treatment interruption. This result may be related to the absence of modulation of PD1 expression on T cells during infection or ART treatment. On the contrary, we observed changes in the proportion of PD-L1⁺ T cells in the acute phase of the infection, and also during ART treatment. The addition of αJAK reinforced the reduction in the proportion of PD-L1⁺ T cells, already observed upon ART treatment.Targeting the IFN-I signaling pathway appears to modulate both inflammation and exhaustion. It may represent a valuable strategy to improve immune responses during chronic controlled HIV-1 infection.