Immunothérapie et infection VIH-1 : étude préclinique dans un modèle de souris humanisée pour le système immunitaire
Auteur / Autrice : | Laura Labarthe |
Direction : | Christine Bourgeois |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 05/10/2020 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....) |
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Géraldine Schlecht-Louf |
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Delobel, Nabila Seddiki, Fabienne Anjuere, Georges Azar | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Delobel, Nabila Seddiki |
Mots clés
Résumé
Malgré l’apport du traitement antirétroviral (ART), l’infection chronique par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) reste associée à des défauts immunitaires. En association au traitement ART, des immunothérapies pourraient notamment permettre d’agir sur l’inflammation à bas bruit et/ou l’épuisement. La mise en place d’un modèle préclinique est nécessaire pour évaluer l’efficacité de stratégies ciblant la voie PD1/PD-L1. Nous avons utilisé le modèle de souris humanisée pour le système immunitaire (HIS) Balb/c Rag2KO IL2rγcKO SirpαNOD Flk2KO HLA-A2HHD (BRGSF-A2). Nous avons confirmé le développement physiologique du compartiment T humain dans ce modèle, et montré des profils d’épuisement (PD1, TIGIT) et de sénescence (CD57) similaires à ceux observés chez l’homme. Nous avons ensuite développé un modèle HIS d’infection contrôlée par trithérapie et évalué l’impact de thérapies ciblant la voie PD1/PD-L1. Dans un modèle d’interruption du traitement ART, nous n’avons pas observé d’effets majeurs d’un blocage αPD1 préalable à l’arrêt du traitement ART. Ce résultat pourrait être lié à l’absence de modification de l’expression de PD1 à la surface des lymphocytes T (LT) au cours de l’infection ou du traitement ART. A l’inverse, nous avons observé une modification des proportions de LT PD-L1⁺ en phase aiguë et durant le traitement ART. L’ajout du traitement αJAK accentuait la diminution de la proportion de LT PD-L1⁺ déjà observée sous ART.Cibler la voie IFN-I permettrait à la fois de moduler l’inflammation et l’épuisement et constituerait un nouveau levier pour améliorer la qualité des réponses dans le contexte de l’infection VIH-1 contrôlée.