Imagerie translationnelle pour la mise en évidence des répercussions pharmacocinétiques des transporteurs de médicaments

Translational imaging to study the pharmacokinetic impact of drug transporters

• Auteur / Autrice : Solène Marie
• Direction : Nicolas Tournier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance le 09/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Fardel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine M. Pastor, Benjamin Guillet, Stéphanie Franchi-Abella, Aurélie Barrail
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine M. Pastor, Benjamin Guillet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Protéines de transport membranaire

Hépatocytes

Imagerie moléculaire

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Transporteurs membranaires

Imagerie

Translationnel

Hépatocyte

Oatp

Pharmacokinetics

Membrane transporters

Imaging

Translational

Hepatocyte

Oatp

Résumé

La distribution des médicaments du sang vers les tissus, où ils exercent leurs effets pharmacologiques et/ou toxiques, implique souvent des transporteurs qui régulent leur passage membranaire. Les transporteurs Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP), avec d’autres systèmes de transporteurs hépatocytaires, participent à l’élimination hépatique de nombreux médicaments. Certains OATPs ont été retrouvés dans d’autres organes où leurs répercussions pharmacocinétiques restent mal connues.L’objectif de ce travail a été de développer des approches d’imagerie originales permettant de mesurer sélectivement l’importance du transport OATP à l’interface sang-tissu. Tout d’abord, nous avons utilisé la [99mTc]mébrofénine, un radiopharmaceutique classiquement utilisé pour la scintigraphie hépatobiliaire. Chez le rat, nous avons validé un protocole d’inhibition pharmacologique ciblé, réalisable chez l’Homme, permettant de distinguer l’activité OATP sinusoïdale de l’activité d’excrétion biliaire, de manière non-invasive.Nous avons ensuite optimisé les méthodes d’analyse des images dynamiques TEP (tomographie par émission de positons) issues d’une nouvelle sonde substrat OATP, le [11C]glyburide, utilisée pour la première fois chez l’Homme. Une approche d’acquisition corps-entier dynamique nous a permis de quantifier l’activité OATP dans les tissus hépatiques et extra-hépatiques chez le primate puis chez l’Homme.L’imagerie translationnelle ouvre des perspectives d’études pharmacocinétiques originales, jusqu’alors inenvisageables chez l’Homme. Le développement de radiopharmaceutiques dédiés à la mesure de l’activité des transporteurs et l’optimisation de l’analyse des données d’imagerie qui en sont issues permettent d’en apprécier les répercussions fonctionnelles sur les étapes de distribution et d’élimination.

Drug distribution from blood to tissues, where pharmacological and/or toxic effects occur, often involves transporters that control their passage across biological membranes. Organic-Anion Transporting Polypeptides (OATP), among other hepatocyte transporters, mediate the hepatic elimination of many drugs. Some OATPs are expressed in other organs where their impact for pharmacokinetics is unclear.The aim of this work was to develop original imaging methods to selectively measure the OATP-mediated transport at the blood-tissue interface. First, we used [99mTc]mebrofenin, a radiopharmaceutical routinely used for hepatobiliary scintigraphy. In rats, we validated a targeted pharmacological inhibition protocol, feasible in Humans, allowing to study the sinusoidal OATP activity apart from biliary excretion,in a non-invasive way.Then we optimized the analysis methods of PET (positron emission tomography) kinetics obtained using the new OATP-substrate probe [11C]glyburide, used for the first time in Humans. A whole-body dynamic acquisition method enabled quantitative determination of OATP function in the liver and other tissues in primate and in Humans.Translational imaging offers novel perspectives for original pharmacokinetic studies, that could not be envisioned in humans so far. Thanks to the development of radiopharmaceuticals to measure drug transporters activity and to the optimization of imaging data analysis, it is possible to study their functional impact on drug distribution and elimination at the tissue level in humans.