Implications du microbiote intestinal et de la pectine dans la stéato-hépatite non-alcoolique

Intestinal microbiota and pectin in non-alcoholic steatohepatitis

• Auteur / Autrice : Camille Houron
• Direction : Gabriel Perlemuter, Anne-Marie Cassard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/09/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Servier
• Jury : Président / Présidente : Jean-Charles Duclos-Vallée
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Postic, Fatima Teixeira-Clerc, Philippe Delerive
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Postic, Fatima Teixeira-Clerc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome métabolique

Stéatose hépatique non alcoolique

Pectine

Microflore

Mots clés libres

Microbiote intestinal

Pectine

Obésité

NAFLD

Syndrome métabolique

Tissu adipeux

Intestinal microbiota

Pectin

Obesity

NAFLD

Metabolic syndrome

Adipose tissue

Résumé

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Elle suit l’épidémie d’obésité et affecte un quart de la population mondiale. Son évolution croissante en fait un enjeu sociétal majeur tant d’un point de vue de santé publique que par l’impact économique qu’elle engendre. Actuellement, aucune thérapeutique n’est spécifiquement approuvée pour le traitement de la NAFLD. L’urgence est donc à la compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la NAFLD dans l’optique de développer des solutions thérapeutiques optimales. Le microbiote intestinal est un cofacteur primordial de la pathogenèse de la NAFLD et intervient dans la susceptibilité individuelle à la maladie. Le microbiote intestinal peut notamment être modulé par les fibres alimentaires telles que la pectine considérée comme prébiotique. L’objectif de ce travail était dans un premier temps d’asseoir les liens entre microbiote intestinal, pectine et l’impact sur les acteurs de la NAFLD dont le foie et les tissus adipeux. Dans un deuxième temps nous souhaitions évaluer si la modification du microbiote intestinal par la pectine suffisait à améliorer et restaurer les lésions hépatiques induites par un régime gras dans un modèle murin de NAFLD. A faible dose, une supplémentation en pectine atténue les lésions délétères induites par un régime gras chez la souris. L’effet protecteur de la pectine est liée à une modulation du microbiote. Cette modification impacte les fonctionnalités des tissus adipeux via la libération de métabolites bactériens dont les acides gras à chaîne courte (AAGC). Ce travail de thèse montre que le microbiote intestinal et ses métabolites sont une cible thérapeutique potentielle dans la stéatose hépatique non-alcoolique. L’utilisation des AAGC couplé à l’utilisation de probiotiques pourraient s’avérer des pistes intéressantes chez l’homme et ce en association avec des mesures diététiques visant à réintroduire des fibres alimentaires au sein du régime.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) corresponds to the hepatic manifestation of the metabolic syndrome and affects a quarter of general population which leads to dramatic economic and health issues. So far, no approved pharmacotherapy is available for NAFLD. Among overweighed/obese patients, only a subset of individuals will develop severe liver lesions. It has been demonstrated that intestinal microbiota plays a major role in the individual susceptibility of patients to develop NAFLD. The Western-style diet, enriched in fat and sugar and low in fibers contribute at least in part to depletion of specific bacterial taxa in the IM. Thus, if the establishement of a bacterial signature in NAFLD is important for the follow-up of patients, change the IM to restore a “healthy” IM could be relevant. Indeed, impact of dietary fiber on gut microbiota is clearly established. It has been shown that fibers prevent liver injury depending of the type of fiber. In the current study, we addressed the role of fiber in the prevention of liver injury during a diet induced obesity (DIO) by adding fiber in a high fat diet (HFD). Then, we studied the role of IM in the protective effect of pectin in DIO mice. To this end, the IM from DIO mice treated with pectin was transplanted in DIO mice both before or after the development of obesity. Moreover, we analyzed the effect of the addition of pectin in a HFD pectin after the establishment of obesity. We were able to confirm the beneficial role of pectin in the pathogenesis of NAFLD. Pectin supplementation modulates intestinal microbiota composition and bacterial metabolites like short-chain fatty acids (SCFAs). Together, this actors influence the functionality of white and brown adipose tissues. In the future, the use of bacterial metabolites as SCFAs and specific probiotics could be proposed in the management of NAFLD in addition to dietary measures with fibers supplementation.