Caractérisation et études précliniques d'un nouvel inhibiteur naturel de MCL-1

Characterization and Preclinical Studies of a New Natural Inhibitor of MCL-1

• Auteur / Autrice : Florian Daressy
• Direction : Joëlle Wiels, Fanny Roussi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....) - Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Bernard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Martine Amiot, Anne-Sophie Voisin-Chiret, Sébastien Banquet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Martine Amiot, Anne-Sophie Voisin-Chiret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

antagonistes et inhibiteurs

Dissertation universitaire

Protéines proto-oncogènes c-bcl-2

Protéine MCL-1

Cancer -- Manifestations hématologiques

Mots clés libres

Protéines de la famille Bcl-2

Apoptose

Inhibiteurs Mcl-1

Lymphomes B

B cell lymphomas

BCL-2family proteins

MCL-1 inhibitors

Apoptosis

Résumé

Les protéines de la famille BCL-2 jouent un rôle majeur dans l'homéostasie cellulaire de par leur implication dans le processus apoptotique qui se fait à travers des interactions dynamiques entre les membres pro- et anti-apoptotiques composant cette famille. Parmi les membres anti-apoptotiques, MCL-1 est très fréquemment surexprimé dans les tumeurs où il est impliqué dans leur développement tout comme dans les résistances aux traitements de chimiothérapies ou de radiothérapies. Des inhibiteurs synthétiques ciblant cette protéine anti-apoptotique ont déjà été développés, certains étant même en évaluation clinique. Dans ce contexte, notre but était de développer un inhibiteur de MCL-1 naturel. Les produits naturels joue un rôle très important dans le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. En effet, depuis les années 1940, 75% des 175 molécules utilisées dans le traitement du cancer sont soit des molécules naturelles, soit des dérivés de molécules naturelles. Nous avons donc isolé et purifié un nouveau composé, le NA1-115-7 puis nous avons évalué son efficacité in vitro, son mécanisme d'action et pour finir, nous l'avons testé in vivo grâce à l'utilisation de nano-émulsions.

Proteins of the BCL-2 family play a major role in cellular homeostasis since they regulate apoptotic cell death through dynamic interactions between the anti- and pro-apoptotic members. Over-expression of anti-apoptotic members (BCL-2, BCL-xL, MCL-1...), and particulary MCL-1, participates in the development of tumors as well as in their resistance to chemotherapy or radiotherapy treatments. Synthetic inhibitors targeting this anti-apoptotic protein have therefore been developed, some of which being currently in clinical trials. In this context, our goal is to obtain natural inhibitors of the BCL-2 family, and more specifically of MCL-1. Natural products are playing a significant role in drug discovery and development processes. Since the 1940’s, 75% of the 175 small molecules used in cancer therapy are either natural products or derivatives of natural products. We have isolated and purified a new compound called NA1-115-7, evaluated its efficiency in vitro and characterized its mechanism of action before testing it in vivo, thanks to a nano-emulsion formulation.