Structural and functional insights into YB-1 and Lin28 interplay in mRNA regulation

par Anastasiia Samsonova

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Loïc Hamon et de David Pastre.

Le président du jury était Philippe Savarin.

Le jury était composé de Florence Besse, Anne-Catherine Prats, Ewen Lescop.

Les rapporteurs étaient Florence Besse, Anne-Catherine Prats.

  • Titre traduit

    Étude de la base structurale de l'interaction entre YB-1 et Lin28 et de ses conséquences fonctionnelles dans la régulation de la traduction


  • Résumé

    La régulation de l'ARNm dans les cellules humaines est l'un des mécanismes essentiels permettant aux cellules de s'adapter à un nouvel environnement et de répondre aux signaux entrants. En effet, il est bien plus efficace pour une cellule de réguler l'homéostasie protéique au niveau de la traduction des ARNm plutôt qu'en jouant sur la transcription ou les mécanismes de dégradation des protéines. Dans les mécanismes de régulation de la traduction de l'ARNm, les protéines de liaison à l'ARN (RBP) jouent un rôle clé.Au cours de ce travail de recherche, nous avons démontré que Lin28, une RBP humaine avec un domaine de choc froid peut interagir avec l'ARNm en coopération avec YB1, une protéine très abondante contenant aussi un domaine de choc froid, essentielle dans la constitution des mRNPs. L'interaction entre ces deux protéines est basée sur leur haute similitude de structure, et permet potentiellement à Lin28a de réguler la traduction nombreux mRNPs en utilisant YB-1 comme «badge d'entrée» au mRNP.Pour étudier l'interaction entre Lin28 et YB-1, différentes méthodes de biologie structurale et cellulaire ont été utilisées. D'abord, l'oligomérisation des domaines de choc froid de Lin28 et YB-1 en présence d'ARNm a été démontrée in vitro, et les résidus d'acides aminés impliqués dans ce processus ont été mis en évidence par spectroscopie RMN. Ensuite, la colocalisation dans le cytoplasme de Lin28 et YB-1 a été démontrée dans un contexte cellulaire. Finalement, nous avons révélé les conséquences fonctionnelles de cette interaction, par exemple dans le cadre de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Ces résultats éclairent un nouveau rôle de Lin28 dans le développement et l'adaptation des cellules cancéreuses à leur environnement.


  • Résumé

    The mRNA regulation in human cells is one of the key mechanisms allowing the cells to adapt to a new environment and to respond to incoming signals. In terms of protein synthesis, the regulation of mRNA translation is a preferable process for cells compared to a more rigid mechanism of transcription or degradation. The RNA-binding proteins (RBPs) play a key role in the mRNA translation regulation.In the present work, we made an effort to demonstrate that a human RBP containing a cold shock domain, Lin28a, can act in cooperation with another cold shock protein YB-1, a core protein of mRNPs. The interplay between two cold shock proteins is based on their high structure similarity, that potentially gives Lin28 an opportunity to regulate the mRNA target translation in a general way using YB 1 as an “entry badge” to the mRNP.To demonstrate the interplay between Lin28 and YB 1, several methods of structural and cellular biology were used in the present study. The oligomerization of Lin28-CSD and YB-1-CSD upon RNA binding was shown in vitro, and the amino acid residues responsible for that were highlighted by NMR spectroscopy. Then, the colocalization of Lin28 and YB-1 was demonstrated in cell cytoplasm. Also, the protein interplay was shown to have functional consequences, e.g. for cell proliferation and differentiation.

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Informations

  • Sous le titre : Structural and functional insights into YB-1 and Lin28 interplay in mRNA regulation
  • Détails : 1 vol. (110 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 94-109.
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