Impact de l'axe microbiome-thymus sur l'efficacité de la déprivation androgénique et sur le renforcement de l’immuno-surveillance dans le cancer de la prostate

Impact of the Microbiome-Thymus Axis in the Efficacy of Androgen Deprivation and Immune-Surveillance in Prostate Cancer

• Auteur / Autrice : Safae Aarab-Terrisse
• Direction : Laurence Zitvogel, Karim Fizazi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 09/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Deutsch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Labarrière, Mathias Chamaillard, Stéphane Culine
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Labarrière, Mathias Chamaillard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunologie

Hormonothérapie

Cancer -- Thérapeutique

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer

Microbiote

Prostate

Thymus

Cancer

Microbiota

Prostate

Thymus

Résumé

La déprivation androgénique est la pierre angulaire du traitement du cancer de la prostate (CaP), mais la plupart des patients deviendront réfractaires à la castration (CRPC). En outre, les immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ne sont pour l’instant pas un standard dans la prise en charge de ce cancer en raison de son environnement immunosuppresseur. Notre hypothèse est que pour accroître la sensibilité des patients aux traitements immuno-modulateurs (déprivation androgénique, inhibiteurs des points de contrôle immunitaire et autres), il faudrait restaurer l’environnement immunitaire systémique de l’hôte, et rétablir ainsi un microenvironnement intra-tumoral immuno-reactif de manière plus précoce dans la prise en charge de la maladie.Étant donné que les patients atteints d'un cancer avancé peuvent présenter une dysbiose intestinale, qu’on sait que la composition du microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le succès de tout traitement immuno-modulateur, nous avons donc analysé l'impact du système immunitaire, de la composition du microbiote intestinal et la relation entre les deux composants sur la durée de l’hormono-sensibilité chez les patients atteints de CaP et dans un modèle murin de cancer de la prostate (Lignées Myc-CaP).Tout d'abord, en utilisant des anticorps depletant les lymphocytes CD4 ou CD8 et des souris nudes- athymiques, nous avons démontré le rôle clé des lymphocytes T dans le temps jusqu’à résistance à la castration. Ensuite, à l'aide d'expériences d'antibiotiques à large spectre, de « cohousing », de transplantation microbienne fécale (FMT) et d’utilisation de probiotiques immunogènes nous avons dévoilé le rôle fondamental du microbiote intestinal de l’hôte dans le contrôle de la croissance des tumeurs pendant la suppression androgénique. Troisièmement, la métagénomique des fèces couplées aux analyses métabolomiques sanguines ont mis en évidence des changements significatifs associés à la castration et aux manipulations du microbiote. Enfin, l’intégrité du thymus semble être compromise par la présence du cancer de la prostate, que la castration ne restaure pas. Néanmoins, un microbiote sain restaurerait la thymopoïèse et l'émigration des lymphocytes matures associés à une immunosurveillance anticancéreuse efficace. Dans l'ensemble, nous démontrons que la déprivation androgénique permet d'obtenir une efficacité anti-cancéreuse optimale et de longue durée, de manière dépendante des lymphocytes T lorsque la dysbiose intestinale est compensée par la FMT d’individus sains ou par des probiotiques immunogènes. Par ailleurs ce renforcement du tonus immunitaire de l’hôte permettrait de sensibiliser le cancer de la prostate aux traitements ultérieurs par immunothérapie.

Androgen deprivation therapy (ADT) is the backbone treatment for Prostate cancer (PCa), but most patients will become refractory to castration (CRPC). In addition, immune checkpoint blockade may not be an option for CRPC. Given that advanced cancer patients may exhibit a gut dysbiosis and the pivotal role of the intestinal microbiota composition in dictating the success of chemo-and immuno-therapy, we analyzed the role of the immune system, the impact of the gut microbiota and the inter-relationship between both components in the time to CRPC in PCa patients and in a mouse model of prostate cancer (MyC-CaP cell line). First, using CD4 or CD8 depleting antibodies and athymic nude mice, we demonstrated the key role of T lymphocytes in the time to progression during ADT. Secondly, using cohousing experiments, fecal microbial transplantation and broad spectrum antibiotics, we unveiled the seminal role of the host microbiota in governing tumor growth control during ADT. Third, metagenomics coupled with metabolomics analyses highlighted significant changes associated with ADT, their physiological relevance being currently investigated. Finally, while the development of PCa compromises the thymus integrity despite ADT; healthy microbiota restores thymopoiesis and the emigration of mature lymphocytes associated with effective anticancer immunosurveillance. Altogether, ADT mediates a full blown T cell-dependent anti-PCa cancer efficacy when intestinal dysbiosis is compensated by FMT or immunogenic probiotics.