The Astrocytic L-Serine Metabolism and its Implications in Alzheimer's Disease : A Potential Therapeutic Approach
Le métabolisme astrocytaire de la L-sérine et ses implications dans la maladie d'Alzheimer : une potentielle approche thérapeutique
Résumé
Subtle losses of memory or changes in behavior are the first outward signs of Alzheimer’s disease (AD). AD patients often display concomitant reduced glucose metabolism as observed by 18F- fluorodeoxyglucose PET. Whether such energy metabolism deficit contributes to cognitive impairment in AD is still not known. In the brain, oxidative use of glucose provides most of the ATP required to fuel synaptic activity. However, recent observations suggest that changes in aerobic glycolysis prevail in the early phase of AD. The phosphorylated pathway diverts 3-phosphoglycerate from the glycolytic flux, to produce de novo L-serine through the action of three enzymes (PHDGH, PSAT1 and PSPH). Astrocytes are the main source of L-serine in the brain. We made the hypothesis that a dysfunction in astrocyte L-serine production, resulting from an altered ener-gy metabolism, could participate in the deficits observed in AD. We used 3xTg-AD mice, a mouse model that recapitulates metabolic and synaptic deficits in addition to classical AD hallmarks. We measured the level of L-serine in the hippocampus of these mice and found it was decreased compared to controls. Consequently, we supplemented them with a 10%-L-serine-enriched diet during 2 months which rescued their synaptic and cognitive deficits. To unveil the mechanisms underlying such beneficial effects of L-serine we focused on its participation in lipid synthesis. We analyzed cell morphology using 3D-reconstruction and found neuron morphology was not altered but the territory covered by astrocytes is decreased and can be fully restored by L-serine diet. To further identify the impact of this diminution on neurotransmission we assessed the astrocytic coverage of hippocampal synapses, using electron microscopy. Together, these results suggest a critical role for astrocyte L-serine in synaptic plasticity and memory.
Les pertes de mémoire et les changements comportementaux sont les premiers signes de la maladie d’Alzheimer (MA). Les patients présentent souvent un métabolisme du glucose diminué, observable par TEP 18F-fluorodéoxyglucose. L’implication de cette perturbation du métabolisme du glucose dans la pathogenèse de la MA n’est pas connue. Dans le cerveau, le glucose est oxydé pour produire l’ATP nécessaire à l’activité synaptique. Cependant, des observations récentes suggèrent qu’une altération de la glycolyse aérobie sur-vient de façon précoce dans la MA. Le phosphorylated pathway dévie le 3-phosphoglycérate du flux glycolytique pour la production de novo de L-sérine, via trois enzymes (PHGDH, PSAT1, PSPH). Les astrocytes sont la principale source de L-sérine dans le cerveau. Nous émettons l’hypothèse qu’une perturbation de la production astrocytaire de L-sérine, due à l’altération du métabolisme énergétique, puisse participer à l’établissement des déficits observés dans la MA. Nous avons utilisé le modèle murin 3xTg-AD, récapitulant les déficits métaboliques et synaptiques en plus des pathologies tau et amyloïde de la MA. Nous avons mis en évidence une diminution de la concentration en L-sérine dans l’hippocampe de ces souris. En conséquence, nous les avons nourries avec un régime enrichi à 10% en L-sérine pendant deux mois, ayant pour résultat d’améliorer leurs déficits synaptique et cognitif. Dans le but de comprendre les mécanismes sous-jacents à cet effet bénéfique de la L-sérine, nous nous sommes intéressés au métabolisme des lipides. Par analyse 3D de la morphologie cellulaire, nous avons mis en évidence une diminution du territoire couvert par les astrocytes de ces souris, déficit pouvant être amélioré par le régime L-sérine. Pour identifier l’impact de cette diminution sur la neurotransmission, nous avons évalué la couverture astrocytaire des synapses de l’hippocampe par microscopie électronique. Ensemble, ces résultats suggèrent un rôle critique de la L-sérine astrocytaire dans la plasticité synaptique et la mémoire.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
Loading...