Le lien entre auto-immunité et immunosurveillance des cancers dans le cas des cholangites et du cholangiocarcinome

The Link between Autoimmunity and Cancer Immunosurveillance in the Context of Cholangitis and Cholangiocarcinoma

• Auteur / Autrice : Juliette Paillet
• Direction : Guido Kroemer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/09/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Vassili Soumelis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Conchon, Emmanuel Donnadieu, Christine Ménétrier-Caux, Géraud-Sébastien Apcher
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Conchon, Emmanuel Donnadieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Surveillance immunologique

Dissertation universitaire

Tumeurs du foie

Lymphocytes T

Maladies autoimmunes

Mots clés libres

Cholangite

Cholangiocarcinome

Auto-Immunité

Immunosurveillance

Immunité anti-Tumorale

Cholangitis

Cholangiocarcinoma

Autoimmunity

Immunosurveillance

Anti-Tumor immunity

Résumé

Le cancer des voies biliaires ou cholangiocarcinome (CC) est le 2è cancer hépatique primaire le plus fréquent. L'arsenal des traitements contre le CC est extrêmement limité en raison de la résistance aux chimioradiothérapies standardes et la faible efficacité de la résection chirurgicale. L'inflammation chronique est un facteur de risque reconnu pour le développement du cancer et deux maladies inflammatoires chroniques des voies biliaires sont caractérisées : la cholangite sclérosante primitive (CSP) et la cholangite biliaire primitive (CBP). Dans cette ligne, la CSP est la 1è étiologie du CC dans les pays occidentaux. En revanche, les patients atteints de CBP ne développent jamais de CC. De cette observation, nous avons émis l’hypothèse que l’autoimmunité associée à la CBP alimenterait l’immunosurveillance du CC et protégerait les patients de son émergence. Dans nos modèles murins, nous avons pu observer que la CBP réduisait la fréquence de développement de tumeurs et retardait la cinétique de croissance tumorale. A l'inverse, la CSP n’impactait pas la progression du CC. Nous avons également mis en évidence que cette protection était spécifique du CC et sans effet contre d’autres histotype de tumeur ; qu’elle était dépendante des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des lymphocytes B, et en particulier dépendante de la réponse médiée par l’IFNγ. Dans l'ensemble, ces résultats appuient la possibilité que des réactions auto-immunes contre un autoantigène spécifique d'un tissu, contribuent à l'immunosurveillance des cellules malignes de ce même tissu.

Bile duct cancer or cholangiocarcinoma (CCA) is the second most common primary liver tumor. The arsenal of treatments for CCA is highly limited due to the resistance to standard chemoradiotherapies and to the low resection efficiency. Chronic inflammation is a well-known risk factor for cancer development, and two chronic inflammatory diseases of the bile ducts are characterized: primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC). Hence, PSC is the 1st etiology established of CCA in Western countries. In contrast, patients with PBC never develop CCA. Based on this observation, we hypothesized that PBC- associated autoimmunity would fuel CCA immunosurveillance and protect the patients from its emergence. In our mouse models, we observed that PBC reduced the frequency of tumor onset and delayed the tumor growth kinetic. Conversely, PSC did not impact the progression of the CCA. We demonstrated that this protection was CCA-specific and did not have any effects on others tumor histotypes. It was also dependent on CD4+ and CD8+ T lymphocytes, B cells, and especially dependent on the IFNγ-mediated response. Altogether, these results evidence a mechanistic overlapping between autoimmunity and cancer immunosurveillance, with autoimmune reactions against organ-specific self-antigens contributing to the elimination of malignant cells originating from the same tissue.