Micelles fluorées et polydiacétyléniques pour la thérapie et le diagnostic

Fluorinated and polydiacetylenic micelles for therapy and diagnosis

• Auteur / Autrice : Lucie Jamgotchian
• Direction : Eric Doris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécilia Ménard-Moyon, Patrick Saulnier, Cyrille Richard, Edmond Gravel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécilia Ménard-Moyon, Patrick Saulnier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules d'or

Micelles

Imagerie médicale

Nanomédecine

Mots clés libres

Nanomédecine

Micelles

Imagerie médicale

Fonctionnalisation

Nanoparticules d'or

Nanomedicine

Micelles

Medical imaging

Funtionalization

Gold nanoparticles

Résumé

Ces dernières années, la médecine est un domaine dans lequel les nanotechnologies se sont révélées très prometteuses, en particulier pour les applications de diagnostic et de délivrance de médicaments. Le défi de la nanomédecine consiste à faire passer des molécules actives à travers les différentes barrières biologiques et à atteindre des cibles spécifiques de manière efficace et non toxique. Au laboratoire, nous nous intéressons plus particulièrement à des nanoparticules micellaires. Les micelles sont constituées de molécules amphiphiles constituées de deux régions distinctes ayant des affinités opposées. Elles s'auto-assemblent sous forme de particules colloïdales avec un noyau hydrophobe et une enveloppe hydrophile. Lorsqu'elles sont utilisées comme support aqueux, les micelles peuvent solubiliser efficacement les produits pharmaceutiques dans leur noyau et ainsi améliorer leur activité thérapeutique et/ou diagnostique. C’est dans ce contexte que s’inscrit mon travail de thèse. Dans une première partie, nous discuterons de la synthèse de micelles polydiacétyléniques stabilisées. Ces micelles seront utilisées pour la prise en charge d’un composé anti-inflammatoire et la formulation sera validée in vitro et in vivo pour le traitement de l’athérosclérose. Les micelles seront également associées à un ligand à des fins de ciblage actif de la plaque. Dans une deuxième partie, nous nous intéresserons au développement de micelles incorporant un cœur perfluoré pour une application diagnostique. Nous exploiterons ici la capacité des objets micellaires à cibler les tissus tumoraux par effet EPR et l’accumulation des micelles sera visualisée par IRM du fluor-19 in vivo. Enfin, dans une dernière partie, des nanoparticules d’or seront encapsulées dans des micelles fluorées et utilisées à des fins d’imagerie par tomodensitométrie (CT-scan) ciblant les tissus tumoraux. La présence de l’or assure un contraste aux rayons-X et les phases fluorées une solubilisation de dioxygène. Nous souhaiterions pouvoir exploiter cette dernière propriété afin de transporter du dioxygène au niveau des tissus cancéreux (qui sont le plus souvent hypoxiques) et potentialiser ainsi les traitements par radiothérapie en générant des quantités plus importantes d’espèces réactives de l’oxygène cytotoxiques.

In recent years, medicine is an area in which nanotechnologies have shown great promise, particularly for diagnostic and drug delivery applications. The challenge of nanomedicine is to pass active molecules through the various biological barriers and reach specific targets in an effective and non-toxic way. In the laboratory, we are particularly interested in micellar nanoparticles. Micelles are amphiphilic molecules consisting of two distinct regions with opposite affinities. They self-assemble as colloidal particles with a hydrophobic core and a hydrophilic corona. When used as an aqueous carrier, micelles can effectively solubilize pharmaceuticals in their core and thus enhance their therapeutic and/or diagnostic activity. It is in this context that my thesis work is part of. In a first part, we will discuss the synthesis of stabilized polydiacetylenic micelles. These micelles will be used for the management of an anti-inflammatory compound and the formulation will be validated in vitro and in vivo for the treatment of atherosclerosis. The micelles will also be combined with a ligand for active plaque targeting. In a second part, we will focus on the development of micelles incorporating a perfluorinated core for diagnostic application. Here we will exploit the ability of micellar objects to target tumor tissues by EPR effect and the accumulation of micelles will be visualized by fluorine-19 MRI in vivo. Finally, in a last part, gold nanoparticles will be encapsulated in fluorinated micelles and used for CT-scan imaging targeting tumor tissues. The presence of gold ensures X-ray contrast and the fluorinated phases provide oxygen solubilization. We would like to exploit the latter property in order to transport oxygen to the cancerous tissues (which are most often hypoxic) and thus potentiate radiotherapy treatments by generating larger quantities of reactive cytotoxic oxygen species.