Inhibiteurs photo-contrôlables de la famille TAM - Méthodologie de sulfénylation directe d'imidazopyridines

Photoactivatable inhibitors for the TAM family - Direct sulfenylation of imidazopyridines

• Auteur / Autrice : Julie Le Bescont
• Direction : Sandrine Piguel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et modélisation pour la biologie du cancer (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Jury : Président / Présidente : Delphine Joseph
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Specht, Franck Suzenet, Nicolas Blanchard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Specht, Franck Suzenet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sulfénylation

Chimie des composés hétérocycliques

Chimie pharmaceutique

Tyrosine kinases

Mots clés libres

Protéines kinases

Chimie médicinale

Sulfénylation

Chimie hétérocyclique

Protein kinases

Medicinal chemistry

Sulfenylation

Heterocyclic chemistry

Résumé

La famille TAM regroupe trois tyrosines kinases transmembranaires : Tyro3, Axl et Mer. Ces trois protéines sont impliquées dans de nombreux mécanismes de signalisation et de régulation cellulaire, notamment de croissance et d’apoptose. La famille TAM a été identifiée comme nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains cancers, de maladies auto-immunes et d’infections virales. Toutefois, il n’existe que peu de molécules ayant été spécialement conçues comme inhibiteurs de TAM, la plupart s’intéressant à Axl ou Mer. La première partie de ce manuscrit est consacrée à l’optimisation d’inhibiteurs de TAM basés sur le noyau imidazo[4,5-b]pyridine. La conception par modélisation moléculaire, la synthèse et l’évaluation biologique seront discutées. Pour contourner les problèmes de sélectivité inhérents aux protéines kinases, nous avons choisi d’appliquer le concept de la photopharmacologie. Cette stratégie permet de contrôler spatialement et temporellement l'activité de la drogue uniquement dans la zone à traiter par l’utilisation de la lumière, et donc d’éviter les effets secondaires. L’approche utilisant les groupements photo-labiles (GPL) consiste à masquer une fonction chimique importante pour l’activité thérapeutique, ce qui rend la molécule temporairement inactive. L’irradiation du composé induit le clivage du groupement et ainsi la restauration de l’activité inhibitrice. Nous avons introduit différents groupements photo-labiles (GPL) sur l’azote N3 de nos inhibiteurs. Le choix du groupement, la synthèse, l’étude du photo-clivage et l’évaluation biologique des composés seront présentés dans le deuxième chapitre. Enfin, nous avons développé une méthodologie de sulfénylation directe d’imidazopyridines utilisant le DABCO.(SO₂)₂, un précurseur de dioxyde de soufre comme source de soufre.

The TAM family consists in 3 tyrosine kinases : Tyro3, Axl and Mer. These proteins are involved in many cellular processes and pathways. The TAM family has been identified as a new promising target for cancer therapy, autoimmune diseases and viral infections. However, only a few inhibitors have been developped for this family. The first chapter of this manuscript is dedicated to the conception, synthesis and biological evaluation of new inhibitors for the TAM family. To bypass the maindrawback of protein kinase inhibitors, selectivity, we chose to apply the concept of photopharmacology. This strategy enable spatial and temporal control of the drug activity upon irradiation. By blocking a key position of the inhibitor with a photoremovable group, we can inactivate the molecule, and restore the activity upon irradiation. We introduced different photoremovable protecting groups on our inhibitors. The choice of the groups, the synthesis, the photo-cleavage and the biological evaluation will be discussed in chapter 2.Finally, we also developped a methodology for direct sulfenylation of imidazopyridines using DABCO.(SO₂)₂ as sulfur source.