Synthèse d’inhibiteurs d’endosulfatases humaines : vers de nouveaux outils thérapeutiques contre le cancer et les maladies inflammatoires

Design and synthesis of Human endosulfatase inhibitors : towards new therapeutic tools against cancer and inflammatory diseases

• Auteur / Autrice : Pauline Quellier
• Direction : Christine Le Narvor, David Bonnaffé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 18/09/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Jury : Président / Présidente : Régis Daniel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Mulard, Jean-Louis Reymond, Sébastien Gouin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Mulard, Jean-Louis Reymond

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs

Héparanes mimétiques

Glycosylation

Synthèse organique

Mots clés libres

Synthèse organique

Glycosciences

Interface chimie-biologie

Diversité moléculaire

Organic synthesis

Glycosciences

Chemical biology

Molecular diversity

Résumé

Les endosulfatases 1 et 2 sont des enzymes appartenant à la famille des sulfatases et qui catalysent la 6-O-désulfatation des chaînes d’Héparane sulfate (HS), des polysaccharides sulfatés de la famille des glycosaminoglycanes. Les HS se lient à de nombreuses protéines de signalement telles que des chimiokines, cytokines, facteurs de croissance … via leur degré de sulfatation. En désulfatant les chaînes d’HS, les endosulfatases jouent donc un rôle crucial dans la régulation de ces signalement et dans les processus biologique de l’organisme. L’expression de l’endosulfatase humaine 2 (HSulf2) est surexprimée ou dérégulée dans de nombreux cancers (sein, ovaire, pancréas, poumons…) et représente donc une cible thérapeutique intéressante. Dans l’optique d’obtenir des inhibiteurs spécifiques d'HSulf2, quatre oligosaccharides de longueurs différentes mimant les chaînes d’Héparane Sulfate et comportant comme fonction inhibitrice un sulfamate, ont été synthétisés. Une étape clé de la synthèse, la réaction de N, O-sulfonation a du être optimisée. L’activité inhibitrice de ces quatre composés vis-à-vis d’HSulf2 a ensuite été testée. Afin d’élargir le choix d’inhibiteurs potentiels d’HSulf2, des monosaccharides portant des fonctions hydroxylamine et hydrazine ont été synthétisés.

Endosulfatases 1 and 2 belong to the sulfatase family and are enzymes that catalyse the 6-O-desulfation of Heparan Sulfate (HS), a polysaccharide highly sulfated belonging to the glycosaminoglycan family. HS chains interact with numerous signalling proteins including chimiokines, cytokines, growth factors ... through their sulfation pattern. By desulfating the HS chains, the endosulfatases play a key role in the signalling regulation and in the organism’s biological process. The human endosulfatase 2 (HSulf2) is over expressed in many cancers (breast, ovarian, pancreas, lungs ...) and represents thus an interesting therapeutic target. To obtain specific HSulf2 inhibitors, four oligosaccharides with different lengths, mimicking the HS chains with a sulfamoyl function were synthesised. To do so, a key step was optimised, the N, O-sulfonation. Then, the four molecules were tested to assess their capacity to inhibit HSulf2.To broaden the choice of potential HSulf2 inhibitors, monosaccharides with hydroxylamine and hydrazine function were synthesised.