Maladies neurodégénératives et stress oxydant
Auteur / Autrice : | Elise Lévy |
Direction : | Vincent Béringue, Laurence Vernis |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie moléculaire et cellulaire |
Date : | Soutenance le 15/12/2020 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Virologie et immunologie moléculaire (VIM) - AgroParisTech (France ; 2007-....) |
Jury : | Président / Présidente : Pierre Aucouturier |
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Aucouturier, Jean-Michel Peyrin, Véronique Perrier, Carole Crozet, Davy Martin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Michel Peyrin, Véronique Perrier |
Mots clés
Résumé
La maladie d’Alzheimer et les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives incurables associées à la transconformation d’un polypeptide : respectivement, le peptide Aß et la protéine prion (PrP). Ces polypeptides mépliés forment alors différents agrégats dans le cerveau, qui conduisent à la mort neuronale. Chez un individu sain, la PrP a une fonction neuroprotectrice, mais chez les malades, la toxicité de certains agrégats pathologiques passe par cette protéine. De plus, les deux pathologies sont associées à un stress oxydant précoce et toxique, qui peut favoriser et être favorisé par l’agrégation de protéines, sans que les agrégats impliqués dans ce cercle vicieux ne soient précisément identifiés.Pour étudier le stress oxydant dans ces maladies, j’ai développé des modèles cellulaires innovants pour suivre en temps réel des marqueurs d’oxydation, et des outils bioinformatiques d’analyse des résultats. Mes travaux montrent que l’unique expression de la forme saine d’Aß ou de PrP protège les cellules d’un oxydant exogène. Pour autant, l’ajout au milieu de culture des mêmes cellules d’Aß et de PrP recombinant favorise l’apparition d’un stress oxydant, uniquement pour les cellules exprimant la PrP normale. Cet effet est visible pour Aß sous forme de fibres amyloïdes, et pour PrP sous forme de monomère, d’oligomères et potentiellement de fibres amyloïdes. Ces travaux valident donc le rôle central de la PrP normale dans la physiologie et la pathologie. Mes résultats pourraient suggérer un rôle des glutathion péroxydases dans la médiation de l’effet protecteur de la PrP normale, et une activation des NADPH oxydases via la PrP en présence d’agrégats pathologiques.