Implication du microbiote intestinal humain dans l‘évolution des hépatopathies métaboliques non liées à l’alcoolisme (NAFLD)

Impact of human gut microbiota in the progression of non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD)

• Auteur / Autrice : Sebastian D. Burz
• Direction : Philippe Gérard, Hervé Blottière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 06/03/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : François Blachier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Blachier, Nathalie M. Delzenne, Jérôme Boursier, Annick Bernalier-Donadille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie M. Delzenne, Jérôme Boursier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthodologie

Transplantation de microbiote fécal

Modèles mathématiques

Souris

Flore intestinale

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Recherche

Foie -- Maladies

Mots clés libres

Nafld

Microbiote intestinal

Transplantation fécale

Modèle murin

Nash

Nafld

Gut microbiota

Fmt

Mouse model

Nash

Résumé

Les hépatopathies métaboliques non liées à l'alcoolisme (NAFLD) regroupent un spectre de maladies hépatiques allant de la stéatose hépatique (NAFL), en passant par la fibrose (NASH), puis la cirrhose en l’absence de consommation d’alcool, d’infection virale ou d’autres causes identifiées, et parfois le développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Du fait de sa prévalence importante, allant jusqu’à un quart de la population générale européenne et de ses conséquences néfastes sur la santé des personnes qui en sont atteintes, les NAFLD représentent un problème de santé publique majeur.Cette maladie hépatique a été associée à des changements du microbiote intestinal (MI) et des voies métaboliques dans lesquelles ce microbiote est impliqué. Chez la souris, le MI contribue à l’exacerbation ou à la protection de cette maladie.L’objectif de la thèse est de déterminer si chez l’Homme, le MI contribue également à cette susceptibilité individuelle aux NAFLD observée chez la souris.Une procédure standardisée complète pour préparer, stocker et gérer les transplants fécaux humains a été développée et mise en place (Burz et al., 2019).Des souris exemptes d’organismes pathogènes spécifiques (EOPS), prétraitées avec un mélange d’antibiotiques, ont été colonisées avec les microbiotes dérivés d’un individu sain ou de patients à différents stades de la NAFLD. Ces souris ont ensuite été soumises à un régime riche en lipides et en fructose, afin d’explorer l’effet des microbiotes installés sur l’apparition et l’évolution de la NAFLD induite.Ce projet a notamment permis de démontrer à travers le transfert du microbiote fécale humain, et à consommation énergétique alimentaire constante, le transfert du surpoids. Le microbiote fécal humain NAFL, aggravant la stéatose hépatique chez la souris, mais atténuant l’inflammation hépatique et caecale.Cette thèse apporte un éclairage sur l'impact du microbiote intestinal dans la mise en place de la physiopathologie naturelle des NAFLD, notamment lors de la phase précoce de la maladie. Par ailleurs le projet a généré de la connaissance supplémentaire qui pourra être développée dans des projets ultérieurs afin d’établir des stratégies thérapeutiques ciblant le MI. Cet ensemble constitue un acquis important dans un domaine de recherche très compétitif qui génère un intérêt majeur de la part des industriels de l’agroalimentaires et des pharmaceutiques, et supporte ainsi le développement international des différents partenaires du projet.

Non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) include a spectrum of liver diseases ranging from fatty liver (NAFL), going through fibrosis (NASH), then cirrhosis in the absence of alcohol consumption, viral infection or other identified causes, and sometimes the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Due to its high prevalence, up to a quarter of the general European population and its harmful consequences on the health of those who suffer from it, NAFLD represent a major public health issue.This liver disease has been associated with changes in gut microbiota and metabolic pathways in which this microbiota is involved. In mice, gut microbiota contributes to the worsening or protection of this disease.The goal of the thesis is to determine whether in humans the gut microbiota contributes also to this individual susceptibility observed in NAFLD mice.A complete standardized procedure for preparing, storing and managing human fecal transplants is developed and implemented (Burz et al., 2019).Specific pathogens free mice (SPF), pretreated with a cocktail of antibiotics, were colonized with microbiota derived from an healthy individual or patients at different stages of NAFLD. Then these mice were challenged with a high fructose, high fat diet in order to explore the effect of installed human microbiota on the onset and progression of induced NAFLD.This project made it possible to demonstrate, through the transfer of the human fecal microbiota, with constant food energy intake, the transfer of overweight. The human NAFL fecal microbiota worsens liver steatosis in mice, but mitigates liver and caecal inflammation.This thesis sheds additional light on the impact of gut microbiota in the establishment of the natural pathophysiology of NAFLD, especially during the early phase of the disease. The project also generated additional knowledge that could be developed in future projects in order to establish therapeutic strategies targeting gut microbiota. This set constitutes an important achievement in a very competitive research field, which generates major interest for food and pharmaceutical industries, and thus supports the international development of the different partners of the project.