Caractérisation multi-échelle et multimodale du développement du cerveau du furet par IRM de diffusion et histologie

Multi-scale and multimodal characterization of the ferret brain development using diffusion MRI and histology

• Auteur / Autrice : Céline Delettre
• Direction : Roberto Toro, Claus C. Hilgetag
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Neurobiologie
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Génétique humaine et fonctions cognitives (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Daniel S Margulies
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jessica Dubois, Reem Khalil, Camille Maumet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Demian Wassermann, Olivier Coulon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Furets

Histologie

Cytoarchitectonie

Tractographie

Cerveau -- Évolution

Mots clés libres

Connectivité structurelle

Structural connectivity

Résumé

L’organisation cytoarchitectonique du cerveau et sa connectivité sont des éléments essentiels pour le fonctionnement du cerveau et le comportement. Une perturbation de l’organisation structurelle du cerveau (cytoarchitectonie ou connectivité) peut entraîner des troubles neurologiques (comme, par exemple, un accident vasculaire cérébrale). Le développement précoce du cerveau est une période durant laquelle le cerveau est très plastique et une perturbation de son développement structurel peut provoquer des troubles neurodéveloppementaux tels que des troubles du spectre autistique ou de la schizophrénie. Le développement de la structure cérébrale se produit à différentes échelles. Dans ces travaux, nous avons analysé le cerveau à l’échelle du cerveau entier, à l’échelle régionale et laminaire/cellulaire. Les interactions entre ces différents niveaux peuvent également être capturés en utilisant différentes modalités d’acquisition. Nous avons utilisé des traceurs à l’échelle microscopique et l’IRM de diffusion à l’échelle macroscopique. Ces méthodes nous ont permis d’étudier la connectivité structurelle entre différentes régions cérébrales à différentes échelles.Grâce à notre approche multi-échelle et multimodale nous avons caractérisé le développement cérébral du ferret, sa connectivité structurelle et son organisation cellulaire. Nous avons utilisé l’IRM de diffusion pour décrire la connectivité structurelle et des coupes histologiques marquées au Nissl pour décrire l’organisation cellulaire. Le furet a été spécifiquement choisi comme animal modèle car pendant les premiers jours après la naissance, il permet d’étudier des phénomènes qui se produisent au cours du dernier mois de gestation chez l’Homme. En résumé, (1) nous avons validé l’utilisation de l’IRM de diffusion non-invasive chez le furet adulte en comparant ses résultats aux quantifications précises obtenues par les traceurs. (2) Nous avons développé une pipeline semi-automatisée pour extraire les quantifications de micro-images de coupes histologiques marquées au Nissl pour le cerveau entier, nous informant sur le développement de l’organisation cytoarchitectonique. Ces quantifications nous ont permis d’identifier un gradient latéro-dorsal de maturation de la stratification corticale.Ce gradient est présent jusqu’à 4 semaines après la naissance, après quoi toutes les couches sont formées. (3) Les coupes histologiques ont été recalées aux données d’IRM afin d’étudier la relation entre la maturation de la stratification corticale et le développement de la connectivité cortico-corticale. Nous avons observé que la similitude de l’organisation cytoarchitectonique de deux régions cérébrales de furets à partir de 4 jours postnatals (P4), indiquait une probabilité plus élevée d’interconnexion à P32 et à l’âge adulte. Cette relation n’était cependant pas maintenue lors de la prédiction de la probabilité de connectivité aux stades antérieurs (de P4 à P16). Cela indique que l’empreinte de l’organisation cytoarchitectonique mature est déjà présente au début du développement (P4) et précède celle de la connectivité mature qui apparaît autour de P32.

The cytoarchitectonic organization of the brain and its connectivity are important substrates for brain function and behavior. A disruption in the structural organization (cytoarchitecture or connectivity) can cause neurological impairments (e.g. stroke). Moreover, early brain development is a period during which the brain is very plastic and a disruption in its structural development can cause neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorders or schizophrenia. The development of brain structure occurs at different scales. In this work we examined the whole brain, regional and laminar/cellular levels. The interactions within these levels can also be reported using different modalities. We focused on tract-tracing at the microscopic scale and diffusion MRI at the macroscale scale. We used these methods to study the structural connectivity between different brain areas at the different scales. We adopted a multi-scale and multimodal approach to characterize the ferret brain development, structural connectivity and cytoarchitecture. We used diffusion MRI to describe structural brain connectivity and histological Nissl slices, to describe the cellular organization. The ferret was specifically chosen as the animal model because during their first days postnatally, they provide an opportunity to witness processes which occur during the last trimester of gestation in humans. To summarize, (1) we validated the use of non-invasive diffusion MRI in the adult ferret by comparing its results to the precise quantifications obtained by tract-tracing. (2) We developed a semi-automated pipeline for extracting whole brain quantifications from microimages of Nissl stained slices, informing us about the development of the cytoarchitectonic organization.These quantifications allowed us to identify a laterodorsal gradient of maturation of the cortical lamination. This gradient is present up until 4 weeks postnatally, after which all the layers are formed. (3) The histological slices were registered to the MRI dataset in order to investigate the relationship between the maturation of cortical lamination and the development of cortico-cortical connectivity. We observed that the similarity of cytoarchitectonic organization of two brain areas of ferrets as young as 4 postnatal days (P4), indicated a higher likelihood of interconnection at P32 and at the adult stage. This relationship was, however, not maintained when predicting the connectivity likelihood at earlier stages (from P4 to P16). This indicates that the footprint of the mature cytoarchitectonic organization is already present early in development (P4) and prior to the one of mature connectivity which appears around P32.