Conséquences cardiovasculaires de l'agression rénale aiguë : interaction système rénine angiotensine aldostérone - galectine 3

Cardiovascular consequences of acute kidney injury : interaction renine angiotensin aldosterone system – galectin 3

• Auteur / Autrice : François Depret
• Direction : Matthieu Legrand, Alexandre Mebazaa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs cardiovasculaires en situation de stress (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Rossignol
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Matthieu Legrand, Alexandre Mebazaa, Patrick Rossignol, Carole Ichai, Juliette Hadchouel, Lara Zafrani, Benoît Tavernier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Carole Ichai, Juliette Hadchouel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néprilysine

Valsartan

Galectine -3

Système rénine-angiotensine

Syndrome cardiorénal

Fibro-élastose endocardique

Insuffisance rénale aiguë

Mots clés libres

IRA

AKI

Résumé

L’insuffisance rénale aiguë est une pathologie fréquente qui est associée à une augmentation de la mortalité et morbidité à court et long terme. L’atteinte cardiaque secondaire à une agression rénale aiguë est désignée par le terme de syndrome cardio-rénale de type 3. Au-delà de l’altération de la fonction glomérulaire rénale qui définit l’IRA, et qui induit l’accumulation de toxines urémiques, les modèles animaux ont suggéré que le rôle de l’agression et du dommage tissulaire rénal est primordial dans l’activation des mécanismes induisant le dommage cardiovasculaire. Les mécanismes impliqués dans les conséquences cardiovasculaires de l’IRA sont cependant encore très imparfaitement identifiés. L’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone qui est au centre de la physiopathologie de nombreuses maladies rénales et cardiovasculaires, pourrait jouer un rôle critique. Sur la base des travaux antérieurs de notre équipe, les objectifs de ce travail de thèse étaient de répondre à 2 questions : 1) Une ARA sans altération de fonction est-elle associée à un mauvais pronostic chez les patients de réanimation ? Afin de confirmer cette hypothèse chez l’homme nous avons exploré l’association entre la survenue d’une ARA sans altération de la fonction rénale (appelée sub-IRA) et le pronostic. Dans une cohorte de brûlés graves et dans deux cohortes de patients de réanimation polyvalente, nous avons mis en évidence qu’une sub-IRA était associée à un pronostic péjoratif à court terme. Ces résultats suggèrent fortement que l’ARA via le dommage tissulaire induit est critique dans l’activation des dommages cardiovasculaires plus que ne l’est la perte de la fonction rénale. 2) le SRAA est-il directement impliqué dans les dommages cardiovasculaires induit par l’IRA ? Dans une seconde partie expérimentale, nous avons étudié le lien entre IRA, dysfonction cardiaque et activation du SRAA. Nous avons particulièrement étudié l’interaction entre l’activation du SRAA et la Galectine-3 dans un modèle murin de SCR-3, sur la base de travaux de notre équipe qui ont mis en évidence le rôle de la Gal-3 dans la survenue de fibrose et de dysfonction cardiaque après IRA. Dans un modèle d’ischémie/reperfusion rénale associée à une néphrectomie du rein controlatéral, nous avons montré que l’IRR induisait une dysfonction rénale persistante à J28 associée à une élévation de la concentration d’angiotensine 2 et de Gal-3 plasmatiques et ceux jusqu’à J28. Concernant l’atteinte cardiaque, on observait une augmentation précoce des biomarqueurs d’agression cardiaque (Brain natriuretic peptide acide ribonucleique messager) persistante à J28 et d’inflammation (interleukine 1 [IL-1], cluster de différentiation 68 et Gal-3 ARNm). A J28, l’IRR induisait une inflammation et de la fibrose cardiaque (Rouge Sirius) et on observait une dysfonction contractile ventriculaire gauche (fraction de raccourcissement ventriculaire gauche diminuant de -5 à -10%). Pour déterminer le lien entre le SRAA et Gal-3 dans ce modèle, nous avons traité des souris sauvages avec un antagoniste du récepteur de type 1 de l’Ang-2 (Valsartan) ou l’association valsartan et inhibiteur de la neprilysine (salcubitril) en post IRR immédiat et ceux jusqu’à J28. L’inhibition pharmacologique d’AT-1 ou d’AT-1+NEP prévenait en partie l’augmentation plasmatique de l’Ang-2 et de Gal-3 ainsi que l’apparition de la fibrose et de la dysfonction cardiaque à J28 post-IRR. L’ensemble de ces résultats met en évidence que l’administration de Valsartan ou de Valsartan + Salcubitril après IRA prévient l’augmentation plasmatique et cardiaque de Gal-3 ainsi que la fibrose et la dysfonction cardiaque à J28.

Acute kidney injury (AKI) is a common condition that is associated with short and long term increased mortality and morbidity. Cardiac damage secondary to acute kidney attack (AKA) is referred to as cardio-renal syndrome type 3 (CRS-3). Beyond the alteration of renal glomerular function, which defines AKI, and which induces the accumulation of uremic toxins, animal models have suggested that the role of renal tissue aggression and damage is paramount in the activation of the mechanisms inducing cardiovascular damage. However, the mechanisms involved in the cardiovascular consequences of AKA are still very imperfectly identified. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), which is central to the pathophysiology of many renal and cardiovascular diseases, could play a critical role. Based on the previous work of our team, the objectives of this thesis work were to answer 2 questions: 1) Is AKA without altered function associated with a poor prognosis in critically ill patients? In order to confirm this hypothesis in humans, we explored the association between the occurrence of AKA without alteration of renal function (called sub-AKI) and prognosis. In one cohort of severe burn patients and in two cohorts of critically ill patients, we demonstrated that sub-AKI was associated with a poor short-term prognosis. These results strongly suggest that AKA via induced tissue damage is more critical in the activation of cardiovascular damage than is the loss of renal function. 2) Is the RAAS directly involved in AKI-induced cardiovascular damage? In a second experimental part, we studied the link between AKI, cardiac dysfunction and activation of the RAAS. In particular, we studied the interaction between RAAS activation and Galectin-3 in a mouse model of CRS-3, based on our team's work that highlighted the role of Gal-3 in the development of fibrosis and cardiac dysfunction after AKI. In a model of renal ischemia/reperfusion (IRR) associated with contralateral kidney nephrectomy, we showed that AKI induced persistent renal dysfunction at D28 associated with elevated plasma angiotensin-2 and Gal-3 concentrations and those up to D28. With respect to cardiac involvement, there was an early increase in biomarkers of cardiac aggression (Brain natriuretic peptide ribonucleic acid messenger) persistent at D28 and inflammation (interleukin 1 [IL-1], differentiation cluster 68 and Gal-3 mRNA). At D28, AKI induced inflammation and cardiac fibrosis (Sirius Red) and left ventricular contractile dysfunction was observed (left ventricular shortening fraction decreasing from -5 to -10%). To determine the relationship between RAAS and Gal-3 in this model, we treated wild mice with an Ang-2 type 1-receptor antagonist (Valsartan) or the combination of valsartan and a neprilysin inhibitor (salcubitril) in the immediate post-IRR and those up to D28. Pharmacological inhibition of AT-1 or AT-1+NEP partially prevented plasma increases in Ang-2 and Gal-3 and the development of fibrosis and cardiac dysfunction at D28 post-IRR. All of these results demonstrate that the administration of Valsartan or Valsartan + Salcubitril after AKI prevents the plasma and cardiac increase of Gal-3 as well as fibrosis and cardiac dysfunction at D28.