Rôle du microenvironnement osseux sur le contrôle de la croissance et la dissemination du cancer du sein

Role of the bone microenvironment in systemic breast cancer growth and metastasis

• Auteur / Autrice : Yetki Aslan
• Direction : Sylvain Provot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Oncogenèse
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie de l'os et du cartilage : régulations et ciblage thérapeutique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Peyruchaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Provot, Olivier Peyruchaud, Hanna Taipaleenmäki, Anne Vincent-Salomon, Fatima Mechta-Grigoriou, Celio Pouponnot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Peyruchaud, Hanna Taipaleenmäki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ostéoprotégérine

Chimiokine CXCL12

Hormone parathyroïdienne

Métastase tumorale

Tumeurs du sein

Protéines HIF

Métastases osseuses

Mots clés libres

Microenvironnement osseux

Breast cancer

Metastasis

Bone microenvironment

Hypoxia Inducible Factors (HIF)

Parathyroid hormone (PTH)

CXCL12

Osteoprotegerin (OPG)

Résumé

Des études cliniques ont montré que les femmes ayant une masse osseuse élevée ont un risque accru de développer un cancer du sein de mauvais pronostic, indépendamment de l'exposition aux œstrogènes. Cette observation est importante puisqu’elle indique que le microenvironnement osseux favorise la croissance et les métastases du cancer du sein de façon systémique. Cependant, les mécanismes biologiques impliqués chez les patients sont inconnus. Durant ma thèse, nous avons démontré dans un premier temps que l’activation de la signalisation HIF dans les cellules de la lignée ostéoblastique conduit à l'augmentation de la formation osseuse, et donc de la masse osseuse chez la souris, et favorise localement, les métastases osseuses. De plus, nous avons montré que la signalisation HIF dans les cellules de la lignée ostéoblastique augmenter la croissance et la dissémination systémique du cancer du sein (aux os, ainsi qu'aux poumons et plusieurs autres organes). Cet effet est médié au moins en partie, par CXCL12 qui est sécrété dans le sang par les cellules de la lignée ostéoblastique hypoxiques, et qui interagit directement avec les cellules cancéreuses via l’expression de son récepteur CXCR4. La découverte que la lignée ostéoblastique favorise la croissance et la dissémination systémique du cancer du sein a soulevé la crainte que les traitements anabolisants osseux, puissent augmenter le risque de développer un cancer du sein chez des patientes. L'hormone parathyroïdienne (PTH) est le principal agent anabolique osseux utilisé en clinique pour traiter l'ostéoporose. Nous avons montré qu’après un prétraitement par PTH nous observions une augmentation de la croissance et la dissémination systémique du cancer du sein. L’activation de la signalisation PTH dans la lignée ostéoblastique conduit aux mêmes résultats. Nous avons étudié les molécules sécrétées par l’os et circulant dans le sang qui pouvait médié cet effet. Nos résultats indiquent que la sécrétion d’ostéoprotégérine par la lignée ostéoblastique serait en partie responsable de l’effet tumoral lié à l’activation de la signalisation PTH dans les cellules de la lignée ostéoblastique. L’ensemble de nos résultats met en évidence le rôle tumorigénique de la lignée ostéoblastique, sur les métastases osseuses et aussi de manière systémique sur les tumeurs mammaires primaires et les métastases vers des sites extra-squelettiques. Cette découverte est importante pour plusieurs raisons : premièrement, parce que cela indiquent que les patientes traitées avec l’agent anabolique osseux PTH peuvent avoir un risque plus élevé de développer un cancer du sein ; et deuxièmement, parce que cela suggère que l’identification de facteurs circulants associés à une masse osseuse élevée pourrait servir de marqueurs prédictifs pour le cancer du sein mais aussi comme nouvelles pistes thérapeutiques pour prévenir ou limiter la progression du cancer du sein.

Clinical studies showed that high bone mass correlates with increased risk of breast cancer and poor prognosis, regardless of patient exposure to estrogen. This observation is important because it suggests that bone microenvironment promotes breast cancer growth and metastasis in a systemic fashion. However, the biological mechanism by which the skeleton could influence cancer progression is unknown. During my PhD, we first demonstrated that the activation of HIF signaling in osteoblast lineage cells leads to increased bone formation, and therefore bone mass in mice, and locally promotes bone metastasis. Moreover, we showed that HIF signaling in osteoblast lineage cells increases systemic breast cancer growth and dissemination (to bones, as well as to the lungs and several other organs). This effect is mediated, at least in part, by CXCL12, which is secreted into the bloodstream by hypoxic osteoblast lineage cells, and which interacts directly with cancer cells expressing its receptor CXCR4. The discovery that osteoblast lineage cells promote breast cancer growth and metastasis suggests that bone anabolic treatments may increase the risk of developing breast cancer in female patients. Parathyroid hormone (PTH) is the most common bone-anabolic agent used in clinic to treat osteoporosis. We have shown that, after PTH pretreatment, we observe an increased primary tumor growth and systemic metastasis. Activation of PTH signaling in osteoblast lineage cells leads to the same results. We studied the molecules secreted by bone and circulating in the blood that could mediate this effect. Our results indicate that the secretion of Osteoprotegerin by osteoblast lineage cells could be at least in part responsible for the tumorigenic effect due to the activation of PTH signaling in osteoblast lineage cells. Altogether, our results highlight the tumorigenic role of osteoblast lineage cells, on bone metastases and also on primary mammary tumors and systemic metastasis to extraskeletal sites. This finding is important for several reasons: first, because it indicates that patients treated with the bone anabolic agent PTH may have a higher risk of developing breast cancer; and second, because it suggests that the identification of circulating factors associated with high bone mass could serve as predictive markers for breast cancer but also as new therapeutic targets to prevent or limit breast cancer progression.