Modélisation de deux aspects des gliomes de bas-grade : in vitro, l'agrégation de cellules et chez des patients, l'effet de la radiothérapie

Modeling two aspects of low-grade gliomas : in vitro cellular aggregation and clinical radiotherapy effect

• Auteur / Autrice : Léo Adenis
• Direction : Mathilde Badoual
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique. Physique théorique
• Date : Soutenance le 30/10/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physique des deux infinis Irène Joliot-Curie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Florence Gazeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathilde Badoual, Florence Gazeau, Sébastien Incerti, Olivier Saut, Stéphane Plaszczynski
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sébastien Incerti, Olivier Saut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tests d'ajustement (statistique)

Analyse numérique

Algorithmes génétiques

Cancérologie

Automates cellulaires

Gliomes

Modèles mathématiques

Tumeurs

Mots clés libres

Modélisation

Gliome de bas-grade

Modelling

Low-grade glioma

Résumé

Les gliomes de grade II ou supérieur sont des tumeurs actuellement incurables car des cellules tumorales migrent dans le tissu sain environnant, provoquant des récidives. La modélisation de l’évolution tumorale est une approche originale dont l’objectif est à terme de constituer une aide au médecin dans la prise en charge tumorale, en permettant de mieux comprendre ce système complexe qu’est une tumeur, et en obtenant des éléments de prédiction de son évolution, avec et sans traitement. Dans ce travail, nous avons réalisé des travaux théoriques sur les gliomes de bas-grade à deux échelles. La première partie de nos travaux a consisté en l’élaboration d’un automate cellulaire reproduisant la migration puis l’agrégation de cellules de gliomes in vitro. Avec des règles simples (prolifération, mouvement, adhésion, contraction) nous avons pu reproduire les résultats expérimentaux du suivi du nombre et de l’aire des agrégats en fonction du temps, sur deux substrats d’adhésion différente et avec deux lignées cellulaires.La deuxième partie a porté sur la conception et la validation d’un modèle de croissance tumeur à l’échelle d’un patient et de l’effet de la radiothérapie sur cette tumeur. Ce modèle est basé sur des équations aux dérivées partielles, décrivant les processus de prolifération, diffusion, endommagement par la radiothérapie et mort cellulaire. Nous avons développé un algorithme génétique d’ajustement automatique, et utilisé la méthode stochastique d’ajustement automatique CMA-ES, afin de reproduire l’évolution du rayon de gliomes de bas-grade diffus en fonction du temps, avant et après radiothérapie. Notre modèle a permis de reproduire la dynamique spatio-temporelle du gliome de chacun des 49 suivis de patient. Nous avons également testé les capacités prédictives de notre modèle.

Grade II or higher gliomas are currently incurable tumors because tumor cells migrate into the surrounding healthy tissue, causing recurrence. Modeling tumor evolution is an original approach, which objective is ultimately to provide assistance to the clinician in tumor management, by making it possible to better understand the tumor as a complex system, and by obtaining predictive information on its evolution, with and without treatment.In this work, we performed theoretical work on low-grade gliomas at two scales. The first part of our work consisted in the development of a cellular automaton reproducing migration and aggregation of glioma cells in vitro. With simple rules (proliferation, movement, adhesion, contraction) we were able to reproduce the experimental results of the number and area of aggregates as a function of time, on two substrates of different adhesion and with two cell lines.The second part focused on the design and validation of a patient-scale tumor growth model and the effect of radiotherapy on this tumor. This model is based on partial differential equations, describing the processes of proliferation, diffusion, radiation damage and cell death. We have developed a genetic automatic adjustment algorithm, and used the CMA-ES stochastic automatic adjustment method, in order to reproduce the evolution of the radius of diffuse low-grade gliomas as a function of time, before and after radiotherapy. Our model reproduced successfully the spatiotemporal dynamics of the glioma of each of the 49 patient’s follow-ups. We also tested the predictive power of our model.