La maladie d’Erdheim-Chester au-delà de la voie des MAPKinases : association aux néoplasmes myéloïdes et mutations additionnelles, profil des monocytes et de polarisation lymphocytaire T, interaction avec l’ostéogénèse

Erdheim-Chester disease beyond the MAPK pathway : association with myeloid neoplasms and additional mutations, monocytes profile and T cells polarization, interaction with osteogenesis

• Auteur / Autrice : Matthias Papo-Darmon
• Direction : Thiago Trovati-Maciel, Olivier Hermine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie
• Date : Soutenance le 16/10/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thiago Trovati-Maciel, Olivier Hermine, Achille Eric Aouba, Jean-François Émile, Samia Mourah, Valérie Bardet, Julien Haroche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Achille Eric Aouba, Jean-François Émile

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules Th17

Ostéopétrose

Monocytes

Histiocytose X

Erdheim-Chester, Maladie d'

Mots clés libres

Néoplasme myéloïde

Myeloid neoplasm

Résumé

La maladie d’Erdheim-Chester est une histiocytose du groupe L survenant principalement chez l’adulte d’âge moyen. Sa physiopathologie a récemment été éclairée par la découverte de mutations activatrices des voies signalisation intracellulaire, principalement dans la voie des MAPK dans les histiocytes pathologiques des tissus atteints. Ces découverts ont permis l’avènement de nouvelles thérapies ciblées, avec une efficacité notable. De nombreuses inconnues sur la pathogénèse de la maladie demeurent, notamment concernant le phénotype immunitaire et clinique. Dans une première partie, nous montrons que la maladie d’Erdheim-Chester est fréquemment associée aux néoplasmes myéloïdes, avec de nombreuses mutations additionnelles, ce qui témoigne d’une physiopathologie commune entre les deux pathologies. Dans une deuxième partie, nous avons mis en évidence un profil monocytaire particulier, avec une augmentation des proportions de monocytes classiques et une diminution des proportions de monocytes non-classiques, ce qui rappelle le profil monocytaire retrouvé dans la leucémie myélo-monocytaire chronique, témoignant de l’association non-fortuite des deux maladies. Nous avons également mis en évidence que les lymphocytes Th17 circulants étaient significativement augmentés et les lymphocytes T régulateurs circulants diminués. Troisièmement, nous avons mis en place un modèle murin reproduisant pour la première fois une manifestation clinique typique de la maladie, à savoir l’ostéosclérose des os longs. Nous formulons également l’hypothèse que, comme dans les néoplasmes myéloïdes, l’ostéosclérose observée est le résultat d’une dérégulation des protéines impliquées dans le remodelage osseux : ostéoprotégérine et RANK-L.

Erdheim-Chester disease is an adult-onset histiocytosis of the L-group. Its pathogenesis has recently been enlightened by the discovery of several activating mutations of intra-signaling pathways in pathological histiocytes, mostly in the MAPK pathway. These discoveries led to targeted therapies, with notable efficacy. Nevertheless, Erdheim-Chester disease pathogenesis remains widely undetermined, especially regarding its immune and clinical phenotype. In the first part of this work, we showed that Erdheim-Chester disease is frequently associated with myeloid neoplasms, with many additional mutations, testifying for a common pathogenesis. In a second part, we have highlighted a specific monocytes profile, with increased proportion of classical monocytes, and decreased proportion of non-classical monocytes, which is a feature typically observed in patients with chronic myelomonocytic leukemia, suggesting a non-fortuitous association. We also showed that proportion of circulating Th17 cells was increased, whereas circulating Treg cells proportion was decreased. In a third part, we performed a xenografted mouse model who was for the first time able to reproduce a specific clinical feature of the disease: long bone osteosclerosis. We also hypothesized that osteosclerosis in Erdheim-Chester disease, as in myeloid neoplasm, results from a deregulation of osteoprotegerin and RANK-L, two proteins strongly involved in bone remodeling.