Étude du déterminisme des pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde : facteurs de susceptibilité génétiques et environnementaux

[Study of the determinism of diffuse interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis] : [genetic and environmental susceptibility factors]

• Auteur / Autrice : Pierre-Antoine Juge
• Direction : Philippe Dieudé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance le 24/09/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Crestani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Boileau, Arnaud Constantin, Valérie Devauchelle-Pensec
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Raphaèle Seror, Arnaud Bourdin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthotrexate

Télomères (génétique)

Pneumopathie infiltrante diffuse

Polyarthrite rhumatoïde

Mots clés libres

MUC5B

Résumé

La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est une manifestation extra-articulaire sévère de la polyarthrite rhumatoïde (PR) associée à une surmortalité importante. Près de 10% des patients atteints de PR vont développer une forme clinique avec présence de symptômes respiratoires mais la réalisation d’un scanner thoracique de haute définition peut mettre en évidence des anomalies interstitielles chez 30 à 58% des patients. Plusieurs facteurs de risque ont été associés à la PR-PID tels que le sexe masculin, l’âge, le tabagisme ou l’activité de la PR. L’impact des traitements spécifiques de la PR comme le méthotrexate (MTX) ou les anti-TNF sur la survenue d’une PID reste actuellement débattu.La PR-PID partage avec la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) plusieurs caractéristiques communes telles que l’aspect de pneumopathie interstitielle commune (PIC), certains facteurs de risque (le sexe masculin, l’âge, le tabagisme…) ainsi qu’une forte morbi-mortalité. Ces points communs laissent suspecter des mécanismes physiopathogéniques ainsi que des facteurs de risques génétiques communs entre PR-PID et FPI.L’objectif de cette thèse était 1) d’identifier des facteurs de risque génétiques associés à la PR-PID par une approche gène-candidat, 2) d’étudier l’impact d’une exposition par MTX sur la survenue d’une PID au cours de la PR.Par l’analyse de données du séquençage d’exome de 101 patients atteints de PR-PID et de 1010 témoins, nous avons mis en évidence dans la population PR-PID un excès de mutations au sein de gènes précédemment liés à des formes familiales de fibrose pulmonaires : TERT, RTEL1, PARN et SFTPC (OR = 3,17 ; IC95% : 1,53 – 6,12 ; P = 9,45x10-4). Dans une deuxième étude génétique d’association cas-témoins internationale incluant 620 patients PR-PID, 614 patients PR sans PID et 5448 témoins, nous avons identifié une forte association entre le facteur de risque génétique principal de la FPI, MUC5B rs35705950, et la PR-PID (ORaj = 3,1 ; IC95% : 1,8 – 5,4 ; P = 7,4x10-5). Cette association était restreinte au sous-phénotype de PIC.Dans une troisième étude rétrospective d’association cas-témoins internationale incluant 410 patients PR-PID et 673 patients PR sans PID, nous avons identifié une association inverse entre exposition au MTX et survenue d’une PID au cours de la PR (OR = 0,43 ; IC95% : 0,26 – 0,69 ; P = 0,0006). Cette association était observée quel que soit le type de PID (PIC ou autre). Enfin, au sein des patients PR-PID, l’exposition au MTX était associé à un délai de détection de la PID (différence de 3,6 ans après ajustement, P < 0,001).Nos deux premiers travaux ont confirmé l’existence d’une architecture génétique commune à la FPI et la PR-PID, notamment chez les patients présentant une PIC. Ces résultats soutiennent l’évaluation dans la PR-PID des traitements spécifiques à la FPI. Dans notre troisième étude, le MTX n’était pas un facteur de risque de survenue d’une PID au cours de la PR.En conclusion, La PR-PID est une maladie complexe multifactorielle constituée de multiples facteurs de risques génétiques et environnementaux. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le développement d’une PR-PID permettra une meilleure identification des patients à risque ainsi que l’établissement de stratégies thérapeutiques adaptées.

Interstitial lung disease (ILD) is a severe extra articular manifestation of rheumatoid arthritis (RA) associated with an increased mortality rate. A symptomatic clinical ILD is observed in about 10% of patients with RA but interstitial lung abnormalities can be observed in 30 to 58% of patients with RA using a systematic assessment by high resolution CT scan. Several RA-ILD risk factors have been identified (male sex, age, smoking history, RA disease activity…) but the impact of RA specific treatments such as methotrexate (MTX) or TNF inhibitors is still under discussion.RA-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) share several similarities: the usual interstitial pneumonia (UIP) pattern, some risk factors (male sex, age, smoking history) and a high morbimortality. These common characteristics suggest shared pathophysiological mechanisms and shared genetic risk factors.The objectives of this thesis were 1) to identify RA-ILD associated genetic risk factors using a candidate gene approach, 2) to study the impact of MTX exposure on ILD occurrence in patients with RA.Using exome sequencing data from 101 patients with RA-ILD and 1010 controls, we detected in the RA-ILD population an excess of mutations in genes previously linked to familial pulmonary fibrosis: TERT, RTEL1, PARN and SFTPC (OR = 3.17 ; 95%CI: 1.53 – 6.12; P = 9.45x10-4). In a second genetic case-control association study including 620 patients with RA-ILD, 614 patients with RA without ILD and 5448 controls, we identified a strong association between RA-ILD and IPF major genetic risk factor, MUC5B rs35705950 (ORadj = 3.1 ; 95%IC: 1.8 – 5.4; P = 7.4x10-5). This association was restricted to the patients with a UIP pattern.In an international retrospective case-control association study including 410 patients with RA-ILD and 673 patients with RA without ILD, we identified an inverse association between MTX exposition and ILD occurrence in RA (OR = 0.43; 95%CI: 0.26 – 0.69; P = 0.0006). This association was detected whatever the ILD pattern (UIP or non-UIP). In patients with RA-ILD, MTX exposure was associated with a delay in ILD detection (3,6 years after adjustment, P < 0.001).Our two first studies confirmed a shared genetic background between IPF and RA-ILD, particularly in patients with a UIP pattern. These results support the evaluation of IPF specific treatments in RA-ILD. In our third study, MTX was not a risk factor for ILD occurrence in patients with RA.In conclusion, RA-ILD is a multifactorial complex disease composed by multiple genetic and environmental risk factors. A better understanding of the mechanisms involved in RA-ILD development will improve identification of patients at risk to develop RA-ILD and will help to build specific therapeutic strategies.