Rôle de la protéine RICTOR dans le développement des mélanomes

Protein RICTOR involvement in melanoma development

• Auteur / Autrice : Ahlem Jebali
• Direction : Nicolas Dumaz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Oncogenèse
• Date : Soutenance le 05/10/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Samia Mourah
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Dumaz, Samia Mourah, Paulo De Sepulveda, Nathalie Andrieu-Abadie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paulo De Sepulveda, Nathalie Andrieu-Abadie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphatidylinositol 3-kinases

Compagnon de mTOR insensible à la rapamycine

Thérapie moléculaire ciblée

Gène KIT

Protéines proto-oncogènes B-raf

Protéines kinases B

Mélanome

Mots clés libres

Cellules souches cancéreuses

Cancer stem cells

Résumé

Le mélanome est une pathologie de la peau assez rare mais c’est la tumeur cutanée la plus agressive. Son traitement a connu une nette amélioration ces dix dernières années grâce à l’arrivée de l’immunothérapie et des thérapies ciblées. Ces dernières concernent principalement les mélanomes porteurs de la mutation BRAF, retrouvées dans plus de 50% des cas et sont essentiellement constitués d’inhibiteurs de la voie MAPK. Malgré une amélioration significative de la survie des patients, ces traitements sont limités par un phénomène de résistance important. De nombreuses études ont montré de fréquentes altérations de la voie PI3K/AKT, une voie de signalisation jouant un rôle important dans le développement des mélanomes et un rôle primordial dans la résistance aux traitements. Notre travail s’est focalisée sur l’étude de la protéine RICTOR, acteur essentiel du complexe mTORC2 qui est impliqué dans l’activation de la voie PI3K/AKT. L’objectif était de mieux comprendre son rôle dans le développement du mélanome, son implication dans la résistance aux thérapies ciblées et son potentiel rôle thérapeutique. Dans une première partie, nous avons étudié le rôle de RICTOR dans les lignées de mélanomes mutés sur BRAF. Nos résultats démontrent une surexpression de RICTOR dans les lignées de mélanomes ; responsable d’une transition phénotypique permettant aux cellules d’acquérir des caractéristiques de cellules souches cancéreuses de mélanomes (CSC ou MIC), impliquée dans la résistance aux thérapies ciblées. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’implication de RICTOR dans les lignées de mélanomes mutés sur KIT. Nous avons pu mettre en évidence une corrélation entre les altérations de KIT et la surexpression de RICTOR et démontré l’importance du complexe mTORC2 dans la prolifération de ces cellules. Nos résultats appuient l’hypothèse selon laquelle RICTOR pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le traitement du mélanome métastatique.

Melanoma is a rare skin pathology but is considered one of the most aggressive type of skin cancer. It was associated with a pejorative prognosis until the recent development of two pharmacological classes: immunotherapy and targeted therapies, mainly used for BRAF-mutated melanoma (found in more that 50% of melanoma cases). This second types of treatment showed increased survival but the emergence of resistance phenomenon remains an important challenge. Moreover, several studies showed frequent alterations in the PI3K/AKT signaling pathway playing a role in tumor development and resistance to targeted therapies. Our work focused on the study RICTOR, the scaffold protein from the mTORC2 complex, implicated in PI3K/AKT pathway activation. The aim was to evaluate RICTOR implication in tumor development and resistance to targeted therapy, and to understand its potential as a therapeutic target. First, we studied the role of RICTOR in BRAFmutated melanoma cells lines. We found that RICTOR is overexpression in melanoma cells compared to melanocytes, and that its overexpression is implicated in phenotypic switch allowing cells to: acquire cancer stem cells (CSC) characteristics and become more resistant to targeted therapies. Second, we studied RICTOR effect in KIT-mutated cells. Our results show a significant correlation between KIT alterations and RICTOR overexpression in melanoma cell lines and demonstrated an important role played by mTORC2 complex. Our work sustains the idea that RICTOR could be a potential therapeutic target in the treatment of metastatic melanoma.