Synthèse et développement de nouveaux dérivés de la 8-hydroxyquinoléine pour le traitement de l’infection par Chlamydia trachomatis

Synthesis and Development New 8-Hydroxyquinoline Derivatives for the Treatment of Chlamydia trachomatis Infection

• Auteur / Autrice : Thi huyen Vu
• Direction : Nawal Serradji
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chimie Energie Nanosciences Surfaces
• Date : Soutenance le 30/06/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interfaces, Traitements, Organisation et Dynamique des Systèmes (Paris ; 2001-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Le Gall
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nawal Serradji, Thierry Le Gall, Benjamin Carbonnier, Isabelle Leray, Catherine Gomez, Nguyêt-Thanh Ha-Duong
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benjamin Carbonnier, Isabelle Leray

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agents chélateurs du fer

Ciprofloxacine

Spectrophotométrie

Nanoparticules

Acide folique

Chlamydia trachomatis

Ciprofloxacine

Hydroxyquinoléines

Mots clés libres

8-hydroxyquinoléine

Ciprofloxacine

Chlamydia trachomatis

Chélateurs de fer

Acide folique

Nanoparticules

Carbon dots

Spectrophotométrie

8-hydroxyquinoline

Ciprofloxacin

Chlamydia trachomatis

Iron chelation

Folic acid

Carbon dots

Spectrophotometry.

Résumé

Chlamydia trachomatis, une bactérie à Gram négatif, est responsable, à la fois, de l'infection bactérienne sexuellement transmissible la plus diagnostiquée dans le monde et du trachome, une cause importante de cécité. Aucun vaccin n'est disponible mais deux antibiotiques (Azithromycine, Doxycycline) sont recommandés par l'Organisation Mondiale de la Santé. Toutefois, un échec du traitement est signalé chez 10 à 20% des patients et résulte probablement d'un manque de sensibilité des formes persistantes de la bactérie et des modestes concentrations intracellulaires des médicaments conventionnellement prescrits. Pour ces raisons, l'objectif de ma thèse était de proposer de nouveaux outils de lutte l'infection à C. trachomatis tels que de nouveaux dérivés de la 8-hydroxyquinoléine actifs contre cette bactérie. J'ai, tout d’abord, synthétisé de nouvelles molécules et évalué leur activité anti-chlamydiale ainsi que leurs propriétés chélatantes du fer. Le composé 1 résulte du couplage de l'acide 8-hydroxyquinoléine-2-carboxylique et de la Ciprofloxacine (Cip), un antibiotique actif contre C. trachomatis. Nous voulions obtenir des dérivés plus actifs que l'antibiotique-parent par ses propriétés chélatantes de métaux et son effet antibiotique. Le composé 1 présente effectivement une activité anti-chlamydiale plus élevée que la Cip mais cet effet ne semble pas lié à ses propriétés chélatantes du métal. En modifiant certains paramètres physicochimiques tels que la lipophilie, nous avons synthétisé plusieurs dérivés du composé 1. Nous avons également préparé un conjugué d'acide folique pour permettre sa délivrance aux cellules infectées via le récepteur de ce dernier. Tous les composés obtenus sont plus actifs que la Ciprofloxacine, l'un d'entre eux atteignant une activité au nanomolaire contre la bactérie.Dans la deuxième partie, nous avons étudié l'influence de la position du carbonyle sur les propriétés chélatantes du fer de la 8-hydroxyquinoléine. Pour cela, nous avons effectué une étude mixte expérimentale (synthèse organique, spectrophotométrie et calorimétrie de titrage isotherme) et théorique (théorie de la densité fonctionnelle). Deux dérivés esters de 8-hydroxyquinoléine, en position 2 et position 7, ont été synthétisés et les complexes de fer correspondants ont été étudiés. Nous avons démontré que selon la position du groupe attracteur d’électrons sur le squelette hétérocyclique, l'encombrement stérique peut déstabiliser le complexe de fer (III) en le forçant à adopter une structure déformée, éloignée de l'environnement octaédrique idéal.Dans la dernière partie, j'ai synthétisé et caractérisé des Carbone dots (CDs) d’acide folique et de Ciprofloxacine, comme nouveaux nano-objets pour cibler les cellules infectées et inhiber la croissance bactérienne. Les deux populations de CDs ont une taille de 4 à 5 nm, émettent en lumière bleue et présentent un comportement fluorescent indépendant de l'excitation. L’efficacité antibactérienne de ces nanoparticules est actuellement en cours d’étude.

Chlamydia trachomatis, a Gram-negative bacterium, is responsible for both the most common sexually transmitted bacterial infection in the world and trachoma, an important cause of blindness worldwide. No vaccine is available but antibiotics (azithromycine, doxycycline) are recommended by the World Health Organization. However, treatment failure is reported 10-20% of patients and probably results from a lack of sensitivity of persistent forms of bacteria and modest intracellular concentrations of the conventionally prescribed drugs. For this reasons, the aim of my thesis was to propose new tools to fight C. trachomatis infection such as novel 8-hydroxyquinoline derivatives active against this bacterium.In the first part, I synthesised new compounds and evaluated their anti-chlamydia activity as well as their iron-chelating properties. Compound 1 results from the coupling of 8-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid and Ciprofloxacin (Cip), a commercially available antibiotic. We wanted to obtain more active derivatives than the parent antibiotic through its metal-chelating properties and its antibiotic effect. Compound 1 presents a higher antichlamydia activity than Cip but this antibacterial effect seems not be linked to its iron-chelating properties. Modifying physicochemical parameters such as lipophilicity, we synthesized several derivatives. We also prepared a folic acid conjugate to enable its delivery to the infected cells through folic acid receptor. All compounds are more potent than Ciprofloxacin, one of them reaching nanomolar potency against C. trachomatis.In the second part, I studied the influence of the carbonyl position on the iron-chelating properties of the 8-hydroxyquinoline heterocycle. For this purpose, we performed a mixed experimental (organic synthesis, spectrophotometry and isothermal titration calorimetry) and theoretical (density-functional theory) study. Two 8-hydroxyquinoline ester-derivatives, at 2-position and 7-position, were synthesized and the corresponding iron-complexes were investigated. We demonstrated that according to the position of the withdrawing group on the heterocyclic skeleton, the steric hindrance can destabilize the iron(III) complex by forcing it to adopt a distorted structure far from the ideal octahedral environment.In the last part, I synthesized and characterized Carbon dots (CDs) from folic acid and Ciprofloxacin as new nano-tools to target the infected cells and inhibit the bacterial growth. Both populations of CDs have a 4-5 nm size, emit in blue light and present an excitation-independent fluorescent behaviour. These nanoparticles are actually under biological investigation.