Suivi longitudinal cognitif de patients traités par radiothérapie avec chimiothérapie concomitante et adjuvante pour un gliome de haut grade

Longitudinal cognitive follow-up in patients treated with radiotherapy and concomitant chemotherapy for a high-grade glioma

• Auteur / Autrice : Monica Ribeiro
• Direction : Jean-Damien Ricard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences cognitives
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Borelli (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-...)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Maingon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Maingon, Guillaume Herbet, Gilles Lafargue, Martine Roussel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Guillaume Herbet, Gilles Lafargue

Mots clés

Mots clés contrôlés

Psychologie cognitive

Radiothérapie

Patients

Radiochimiothérapie

Troubles de la cognition

Mots clés libres

Évaluation cognitive

Fonctions cognitives

Fonctions exécutives

Gliomes de haut grade

Radiothérapie

Troubles cognitifs radio-induits

Réseaux cognitifs

Substance blanche

Troubles cognitifs

Brain networks

Cognitive functions

Executive functions

High-grade gliomas

Radiotherapy

Radiation-induced cognitive impairment

Cognitive assessment

Brain white matter

Cognitive deficits

Résumé

Les gliomes de haut grade entraînent une atteinte cognitive fréquente et précoce, dont l’étiologie est attribuée à la croissance tumorale et aux traitements. La radiothérapie demeure une modalité thérapeutique essentielle dans la prise en charge de patients porteurs de gliomes de haut grade, néanmoins elle a été associée à une toxicité tardive sur le système nerveux central. Cette toxicité serait à l’origine d’un déclin cognitif progressif, par atteinte des fonctions exécutives et de la vitesse de traitement de l’information en lien à des anomalies de la substance blanche cérébrale, appelée leucopathie post-radique. Des évaluations neuropsychologiques sont essentielles pour la détection précoce des perturbations du fonctionnement cognitif chez ces patients, qui peuvent bénéficier d’une remédiation cognitive adaptée. Ce travail de thèse explore trois thématiques relatives au déclin cognitif de patients atteints de gliomes de haut grade au cours de leur prise en charge. Dans un premier temps, nous avons analysé les données de la littérature sur l’implication de différents faisceaux de substance blanche dans les fonctions exécutives à partir des études utilisant des paramètres dérivés de l’imagerie en tenseur de diffusion ou issues de la stimulation électrique directe au cours de chirurgies éveillées. Il en ressort une implication fréquente du faisceau longitudinal supérieur, du cingulum, du corps calleux, des connexions fronto-thalamiques et fronto-striatales dans la majorité de tâches exécutives. L’amélioration des connaissances sur le rôle fonctionnel de faisceaux spécifiques pourrait contribuer au développement de techniques de radiothérapie visant à épargner des structures cérébrales impliquées dans le fonctionnement cognitif. Nous avons ensuite évalué la précision diagnostique du Montreal Cognitive Assessment (MoCA) pour le dépistage de troubles cognitifs chez 156 patients, inclus dans la cohorte EpiBrainRad, au cours de la première année de leur de prise en charge pour un gliome de haut grade. Nos résultats indiquent que les patients, avant même de recevoir une irradiation, présentent une atteinte prédominante des fonctions exécutives et mnésiques. Dans notre cohorte, le MoCA n’est pas assez sensible pour détecter ces anomalies. Nous avons aussi évalué les fonctions cognitives de 229 patients atteints de gliomes de haut grade suivis dans le cadre du projet EpiBrainRad, avant le traitement par radio-chimiothérapie concomitante et 12 mois après la fin de l’irradiation chez 78 survivants. Comparés à 1000 sujets sains, les résultats cognitifs des patients sont significativement plus bas aux deux phases du suivi cognitif. A 12 mois de la radio-chimiothérapie concomitante, la majorité des patients stables sur le plan tumoral est stable sur le plan cognitif à l’exception d’environ 4% d’entre eux, qui présentent un ralentissement cognitif marqué en plus des troubles initiaux. L’IRM cérébrale de ces patients montre des anomalies de la substance blanche compatibles avec une leucopathie post-radique. Nous mettons en évidence l’influence des performances cognitives initiales, du volume tumoral initial, de l’âge ainsi que de la prise de corticoïdes lors de la radiothérapie sur le risque de déclin cognitif à un an de la fin de la radio-chimiothérapie concomitante. Notre étude prospective constitue la plus grosse cohorte de patients atteints d’un gliome de haut grade et traités par la radio-chimiothérapie concomitante, évalués à l’aide d’une batterie neuropsychologique. Elle permet d’accéder à l’incidence de la leucopathie post-radique ainsi qu’à une meilleure connaissance des tableaux cliniques entre l’atteinte liée à la tumeur et celle, retardée, associée aux traitements.

Persons with high-grade gliomas often experience cognitive impairment in the disease course, induced by the tumor and its treatments. Radiation therapy is an essential treatment for persons with high-grade glioma, however it has been associated with long-term neurotoxicities in the central nervous system and progressive cognitive decline. Damage to the brain’s white matter is one of the main pathophysiological mechanisms underlying radiation-induced cognitive deficits, which often impairs information processing speed and executive functions, a condition called radiation-induced leukopathy. Understanding the causes and nature of cognitive decline requires early and accurate cognitive assessment using sensitive neuropsychological tools, for better clinical support for patients. This work explores cognitive changes in patients with high-grade glioma by means of three research topics. First, we reviewed recent studies exploring relationships between executive function and integrity of white-matter tracts in healthy adults and adults with impairment, which used diffusion tensor imaging and direct electrical stimulation during awake surgery for gliomas. Studies showed predominant involvement of the superior longitudinal fasciculus, cingulum bundle, corpus callosum, frontothalamic and frontostriatal connections in most executive tasks. Among associative white-matter bundles, the integrity of the superior longitudinal fasciculus was consistently associated with executive tasks across populations. These results highlight the importance of sparing these white-matter tracts during oncological treatment, for normal cognition. Secondly, we assessed the sensitivity of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in screening for cognitive impairment in a cohort of 156 patients with newly-diagnosed high-grade glioma included in the EpiBrainRad study, after surgery and before radiochemotherapy. Our results show that before radiochemotherapy, patients present prominent impairment in verbal, visual memory, and executive functions. The moderate sensitivity of the MoCA indicates that it is not a suitable screening tool for detecting cognitive impairment in patients with newly-diagnosed high-grade glioma. Finally, we assessed cognition in 229 patients with high-grade gliomas followed in the EpiBrainRad study, after surgery and before radiochemotherapy and at least 12 months after radiotherapy in 78 survivors. We also analyzed the influence of several clinical variables on cognitive performance. Our results show that, compared to healthy controls, patients are impaired in the majority of cognitive tasks at baseline and follow-up cognitive assessments. Twelve months after brain irradiation, the majority of progression-free patients are cognitively stable. However, about 4% of them present a cognitive slowing, in addition to baseline cognitive impairment. MRI analysis shows white matter hyper intensities corresponding to radiation-induced leukopathy. Our results show as well that several clinical variables as initial performance, gross tumor volume (GTV), age and corticosteroids intake during radiotherapy might increase the risk of cognitive decay one year after radiochemotherapy. Our prospective study includes the largest cohort of persons with high-grade glioma treated with radiochemotherapy and assessed with an extensive cognitive battery. It provides incidence of radio-induced leukopathy with cognitive decline at 12 months after radiotherapy and additional data on tumor-related cognitive impairment and late delayed radio-induced cognitive decline.