Nouvelles méthodes pour le développement de Core Outcome Sets : l'exemple de la dépression

New methods for the development of Core Outcome Sets : the example of depression

• Auteur / Autrice : Astrid Chevance
• Direction : Philippe Ravaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie clinique
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Epidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité
• Jury : Président / Présidente : Raphaël Gaillard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Gaillard, Marie Tournier, Marie Herr, Pierre Thomas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Tournier, Marie Herr

Mots clés

Mots clés contrôlés

Évaluation médicale

Essais cliniques randomisés

Dépression -- Thérapeutique

Mots clés libres

Dépression

Critères de jugement

Méta-analyse

Essais cliniques

Sciences participatives

Depression

Outcomes

Core outcome set

Meta-analysis

Clinical trial

Participatory science

Résumé

De nombreuses interventions visant à soigner la dépression sont disponibles à ce jour, comme les antidépresseurs, les psychothérapies, ou les techniques de neurostimulation. L’efficacité et la sécurité de ces différentes interventions sont évalués dans des essais cliniques contrôlés randomisés (ECR), par des critères de jugement. Cependant, l’hétérogénéité des critères de jugement mesurés au sein des ECR de la dépression empêche la comparaison et la combinaison de leurs résultats dans les méta-analyses. De plus, la pertinence de ces critères de jugement pour la pratique clinique est souvent limitée. Pour répondre à ces problèmes, un moyen envisagé est de développer un ensemble minimal de critères de jugement à rapporter dans tous les ECR de la dépression, c’est-à-dire un « Core Outcome Set » (COS). Dans ce travail, nous présentons de nouvelles méthodes pour développer les COS, impliquant davantage les patients. Améliorer qualitativement et quantitativement la participation des patients et de tous les acteurs des ECR vise à renforcer leur généralisabilité et leur crédibilité, et donc, potentiellement, leur utilisation dans les ECR. Concernant les critères d’efficacité des interventions, nous avons développé une méthode pour identifier les domaines à inclure dans le COS. Elle consiste à réaliser une étude internationale auprès de patients, de leurs proches, ainsi que de cliniciens en posant quelques questions ouvertes sur leurs attentes par rapport aux interventions thérapeutiques. La preuve de concept a été réalisée par l’étude PROCEED qui a inclus 1912 patients, 464 proches et 627 cliniciens et qui a identifié 80 domaines candidats, dont la plupart, comme la douleur mentale n’est jamais mesurée dans les ECR. Cette étude représente la première étape du développement d’un COS pour évaluer l’efficacité des interventions thérapeutiques de la dépression. Concernant la sécurité des interventions, nous avons définis quels évènements indésirables (EI) devrait inclure un COS de sécurité : 1) les EI graves (au sens de la FDA) inattendus qui surviennent dans les ECR, 2) les EI graves attendus, 3) une liste d’EI non-graves mais considérés comme délétères pour les patients. Nous proposons une méthode permettant d’identifier la liste des EI non-graves mais considérés comme délétères pour les patients en 1) identifiant les EI non graves d’une pathologie donnée par une revue systématique des ECR, 2) réalisant une étude de préférence auprès des patients et des cliniciens pour déterminer les EI non-graves mais considérés comme délétères. En prenant l’exemple des ECR des antidépresseurs, nous avons fait la preuve de concept de cette méthode au cours d’une étude impliquant 1631 patients et 282 cliniciens. Les participants ont classé les 30 EI non-graves les plus fréquemment rapportés dans les ECR évaluant les antidépresseurs. Ceux considérés comme les plus délétères étant l’insomnie, la dysfonction sexuelle, la prise de poids, l’anxiété, la fatigue et l’agitation. Ce travail de recherche a produit de nouvelles méthodes pour le développement des COS permettant une meilleure inclusion quantitative et qualitative de tous les acteurs importants des ECR, avec au premier plan, les patients. Par ailleurs, nous avons conceptualisé et proposé des méthodes pour la sélection de critères de jugement de sécurité, alors que jusqu’ici, les efforts des initiatives de recherche sur les COS s’étaient concentrés sur les critères d’efficacité. Concernant plus précisément le champ de l’évaluation des thérapeutiques de la dépression, ce travail a permis d’identifier des domaines d’efficacité et de sécurité importants pour les patients et les cliniciens alors qu’aucune recherche n’avait été dédiée à ce sujet. Alors que la recherche sur les COS s’est focalisée sur leur développement, il apparaît de plus en plus évident que la priorité doit être d’augmenter leur utilisation dans les ECR, au risque sinon de contribuer au gâchis de la recherche plutôt que de le résorber.

Many treatments for depression are available such as antidepressants, psychotherapy, or neurostimulation techniques. These different treatments are evaluated in randomized controlled clinical trials (RCTs) measuring their effectiveness and safety with outcomes. However, the heterogeneity of outcomes across RCTs prevents the comparison of their results and their combination in meta-analyses. Moreover, they may be of little relevance to clinical practice. One answer to this problem is the use of a Core Outcome Set (COS), which is the minimum set of outcomes to be measured across trials of a given disease. In this work, we present new methods for developing COS by involving large samples of all relevant stakeholders, including patients, to improve their generalizability and credibility, and thus, potentially, their use in RCTs. Regarding efficacy outcomes, we propose to identify relevant domains using an international online survey involving patients, informal caregivers, and clinicians. The survey relies on a few open-ended questions about the expectations regarding the treatment. The proof of concept was performed by the PROCEED study which included 1912 patients, 464 relatives and 627 clinicians and identified 80 domains most of which, such as mental pain, are never measured in RCTs. PROCEED embodies the first step of the development of a COS for depression. Regarding harm outcomes, we defined what kind of adverse events (AEs) should be included in a COS: 1) unexpected serious AEs (as defined by the FDA) that occur in RCTs - which is a legal requirement, 2) expected serious AEs, 3) a list of AEs that are not serious but still troublesome to patients. We propose a method to identify the list of non-serious troublesome AEs by 1) identifying the non-serious AEs of a given condition through a systematic review of RCTs, 2) conducting a preference study with patients and clinicians to determine which non-serious but troublesome ARs are considered important. Using the example of RCTs of antidepressants, we have made the proof-of-concept of this method with an online survey involving 1631 patients and 282 clinicians. Participants ranked the 30 most frequently reported non-serious AEs in antidepressant RCTs. Those considered most deleterious were insomnia, sexual dysfunction, weight gain, anxiety, fatigue, and agitation. This research work has produced new methods for the development of COS allowing for a better quantitative and qualitative involvement of all relevant stakeholders of RCTs, with patients in the foreground. In addition, we have conceptualized and proposed methods for the selection of harm outcomes, whereas until now, COS research initiatives have focused on efficacy outcomes. More specifically for depression, this work has identified important areas of efficacy and safety for patients and clinicians where no research had been dedicated to this topic. The further development of the COS for depression will help establish the proof of concept for the new methods we have proposed. While research on COS has focused on their development, it is becoming increasingly clear that the next challenge is to improve their uptake in RCTs, otherwise we risk contributing to research waste rather than reducing it.