La protéine prion cellulaire : rôles physiologiques et implications croisées dans les maladies neurodégénératives amyloïdes

Cellular prion protein : physiological roles and cross-involvement in amyloid neurodegenerative diseases

• Auteur / Autrice : Vincent Baudouin
• Direction : Anne Baudry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Petropoulos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Petropoulos, Davide Tampellini, Jean-Michel Peyrin, Slimane Ait-Si-Ali, Séverine Boillée, Benoît Schneider
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Davide Tampellini, Jean-Michel Peyrin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines amyloïdogènes

Maladies neurodégénératives

Protéine PrPc

Mots clés libres

Protéine prion cellulaire

Signalisation

Maladies neurodégénératives

Protéines amyloïdes

Métabolisme

Inflammation

Cellular prion protein

Signaling

Neurodegenerative diseases

Amyloid proteins

Metabolism

Inflammation

Résumé

La protéine prion cellulaire PrPC est une protéine ubiquitaire membranaire majoritairement exprimée dans les neurones, principalement connue pour son implication dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (ou maladies à prions). Ces pathologies sont caractérisées par l'accumulation dans le système nerveux central d'une protéine neurotoxique anormalement conformée, la protéine prion scrapie PrPSc. Il est établi que la toxicité de la PrPSc est restreinte aux neurones et dépend de l'expression de la PrPC. La neurodégénérescence observée dans ces pathologies résulte d'une corruption de la/des fonction(s) de la PrPC. Identifier les fonctions de la PrPC est donc essentiel pour appréhender les événements conduisant à la neurodégénérescence dans les maladies à prions. Mes travaux de thèse identifient deux grandes fonctions cellulaires régulées par la PrPC :-le métabolisme du glucose. En contrôlant l'expression et l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4) ainsi que de la pyruvate déshydrogénase (PDH), la PrPC favorise la dégradation oxydative du glucose. L'absence de PrPC induit une conversion métabolique des cellules vers la ß-oxydation des acides gras, ce qui provoque l'établissement de conditions de stress oxydant. Cette étude révèle un rôle régulateur de la PrPC dans le métabolisme énergétique et la protection contre le stress oxydant via un contrôle de la balance dégradation oxydative du glucose vs. ß-oxydation des acides gras. Une perturbation de cette fonction métabolique de la PrPC par la PrPSc semble contribuer à la neurodégénérescence dans les souris infectées par les prions.- la protection cellulaire vis-à-vis du stress inflammatoire TNFalpha. Via son couplage à la 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) et à la métalloprotéase TACE (ADAM17), la PrPC régule la quantité de récepteurs au TNFalpha (TNFR) présents à la surface cellulaire, ce qui règle la sensibilité des cellules vis-à-vis du TNFalpha. Concernant l'infection à prions, nous montrons que la dérégulation de l'axe PrPC/PDK1/TACE par la PrPSc réduit le clivage de la protéine précurseur des amyloïdes (APP) par TACE à l'origine de l'accumulation des peptides neurotoxiques Aß40/42 dans les neurones infectés par les prions. Les peptides Aß40/42 générés sont majoritairement sous forme monomérique, mais des formes trimériques et tétramériques sont également détectées. Ces peptides Aß40/42 produits par les cellules infectées ne modifient ni la réplication, ni l'infectiosité des prions. Cependant, ces peptides Aß40/42 sont capables de se déposer dans le cerveau des souris infectées uniquement si un ''seed'' d'Aß trimérique est co-transmis avec la PrPSc. Le dépôt des peptides Aß dans un contexte infection à prions est à l'origine d'une pathologie mixte PrPSc/Aß, qui corrèle avec la mort anticipée des souris infectées. Enfin, mes travaux de thèse montrent qu'une déviation de l'axe PrPC/PDK1/TACE est associée à d'autres maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson (PD) ou la Sclérose Latérale Amyotrophique (ALS). A l'instar de la PrPSc et d'Aß, les fibrilles d'alpha-synucléine (PD) ou de superoxyde dismutase 1 mutante (SOD1G93A)(ALS) interagissent avec la PrPC et dévient l'axe PrPC/PDK1/TACE provoquant l'accumulation de TNFR à la membrane plasmique, à l'origine de l'hypersensibilité des neurones au TNFalpha. Ces travaux supportent l'idée que (i) la PrPC est un senseur/récepteur pour un ensemble de protéines amyloïdes, que (ii) la déviation de l'axe PrPC/PDK1/TACE/TNFR est un évènement de neurodégénérescence commun à un ensemble de maladies neurodégénératives, qui (iii) vulnérabilise les neurones au TNFalpha.

The cellular prion protein PrPC is well-known for its implication in transmissible spongiform encephalopathies (or prion diseases). These pathologies are characterized by the accumulation of an abnormally conformed neurotoxic protein, the prion scrapie protein PrPSc in the central nervous system. The toxicity of PrPSc has been shown to be restricted to neurons and depends on the expression of the PrPC . The neurodegeneration observed in these pathologies results from a corruption of the function(s) of PrPC. Identifying the functions of PrPC is therefore essential for understanding the events which lead to neurodegeneration in prion diseases. My thesis work identifies two major cellular functions regulated by PrPC: - glucose metabolism. By controlling the expression and activity of pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) and pyruvate dehydrogenase (PDH), PrPC promotes glucose oxidative degradation. The absence of PrPC induces a metabolic conversion to fatty acids ß-oxidation, which causes oxidative stress conditions. This study reveals a regulatory role of PrPC in energy metabolism and protection against oxidative stress by controlling the balance between glucose oxidative degradation and ß-oxidation of fatty acids. Disruption of PrPC metabolic function by PrPSc appears to contribute to neurodegeneration in mice infected with prions. - cell protection against TNFalpha inflammatory stress. Via its coupling to the 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) and to the TACE metalloprotease (ADAM17), PrPC regulates the quantity of TNFalpha receptors (TNFR) present on the cell surface, which defines the sensitivity of cells to TNFalpha. Regarding prion infection, we show that deregulation of the PrPC/PDK1/TACE axis by PrPSc reduces the cleavage of the amyloid precursor protein (APP) by TACE, which causes the accumulation of neurotoxic peptides Aß40/42 in prion-infected neurons. The Aß40/42 peptides generated are predominantly present as monomers and to less extent, as trimers and tetramers. These Aß40/42 peptides produced by infected cells neither modify the replication nor the infectivity of the prions. However, these Aß40/42 peptides are capable of being deposit in the brains of infected mice only if Aß trimer ''seed'' is co-transmitted with PrPSc. The deposition of Aß peptides in a prion infection context lead to a mixed PrPSc/Aß pathology, which correlates with the anticipated death of the infected mice. Finally, my thesis shows that subversion of the PrPC/PDK1/TACE axis is associated with other neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (PD) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). As for PrPSc and Aß, fibrils of alpha-synuclein (PD) and mutant of superoxide dismutase 1 (SOD1G93A) (ALS) interact with PrPC and deflect the PrPC/PDK1/TACE axis causing accumulation of TNFR on the plasma membrane, thus sensitizing neurons to TNFalpha. This work supports the idea that (i) PrPC is a sensor/receptor for a set of amyloid proteins, that (ii) the deviation of the PrPC/PDK1/TACE/TNFR axis is a neurodegenerative event common to a set of neurodegenerative diseases which (iii) makes neurons highly vulnerable to TNFalpha toxicity.