Rôle de la communication entre les interneurones et les cellules précurseurs oligodendrocytes dans le cortex somatosensoriel : origine embryonnaire commune et mort cellulaire

Role of interneuron-oligodendrocyte precursor cell communication in the somatosensory cortex : common embryonic origin and death

• Auteur / Autrice : Domiziana Ortolani
• Direction : María Cecilia Angulo Jaramillo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 09/10/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Mehrnaz Jafarian-Tehrani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mehrnaz Jafarian-Tehrani, Jean-Marie Mangin, Alberto Bacci, Micaela Galante
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marie Mangin, Alberto Bacci

Mots clés

Mots clés contrôlés

GABA

Oligodendrocytes

Interneurones

Mots clés libres

Interneurones

Cellules précurseurs d'oligodendrocytes

GABA

Mort cellulaire programmée

Origine embryonnaire

Interneurons

Oligodendrocyte precursor cells

GABA

Cell Death

Common embryonic origin

Résumé

Les cellules précurseurs d'oligodendrocytes (CPOs) génèrent des oligodendrocytes (OL), les cellules gliales responsables de la production de myéline dans le SNC. Au cours des 15 dernières années, il a été montré l'existence d'entrées synaptiques fonctionnelles entre les neurones et les CPOs dans le cerveau, mais le rôle de ces synapses particulières est encore peu compris. Néanmoins, ces synapses pourraient être impliquées dans les mécanismes contrôlant l'oligodendrogénèse, et donc la myélinisation cérébrale. Des études antérieures de l'équipe ont montré que les CPOs du cortex somatosensoriel reçoivent des entrées synaptiques transitoires en provenance des interneurones GABAergiques au moment de la différentiation massive des CPOs en oligodendrocytes. Ces résultats montrent que les CPOs sont des partenaires privilégiés des interneurones lors du développement postnatal et suggèrent que l'activité de ces neurones pourrait contrôler la fonction des CPOs pendant la période critique de leur différenciation en oligodendrocytes. Pendant ma thèse, je me suis intéressée à l'impact de cette relation étroite entre les interneurones corticaux et les CPOs au cours du développement. En utilisant différentes approches dans deux projets différents, mon objectif était de comprendre comment les interneurones modifient la fonction des CPOs et la formation des circuits neuronaux. Dans mon premier projet, nous avons mis en place une approche optogénétique pour exprimer le canal sensible à la lumière Channelrhodopsin-2 (ChR2) et stimuler les interneurones corticaux GABAergiques in vivo afin d'étudier l'effet de cette stimulation sur la prolifération des CPO au pic de connectivité interneurones-CPOs, c'est-à-dire au jour postnatal 10 (PN10). Dans le deuxième projet, nous avons analysé les interactions entre les interneurones GABAergiques corticaux et les CPOs ayant un même origine embryonnaire et issus de l'éminence ganglionnaire médiane (EGM) et de la zone préoptique (ZPO). Notamment, nous avons étudié leur connectivité, leur organisation spatiale et leur mort cellulaire programmée pour évaluer l'impact fonctionnel de cette relation sur l'homéostasie des cellules de la lignée oligodendrocytaire. Nous avons mis en évidence une interaction postnatale complexe entre les interneurones et les CPOs provenant de la même origine embryonnaire, caractérisée par l'existence de clusters cellulaires fonctionnels montrant une connectivité synaptique élevée. Nos résultats ont montré également que prévenir génétiquement la mort cellulaire des interneurones et des CPOs dérivés du EGM/ZPO destinés à mourir induit une augmentation de la densité oligodendrogliale provenant d'autres régions. Ces résultats révèlent un nouveau rôle de la mort cellulaire programmée au cours du développement cortical dans le contrôle du nombre d'oligodendroglie grâce à un mécanisme cellulaire non autonome.

Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) generate oligodendrocytes (OLs), the glial cells responsible for producing myelin in the CNS. In the last 15 years, it has been demonstrated the existence of functional synaptic inputs between neurons and OPCs throughout the brain, but the role of these neuron-glia synapses remain elusive. These synapses could be implicated in the mechanisms controlling oligodendrogenesis, and thus myelination in the brain. Previous studies of the team demonstrated that OPCs of the somatosensory cortex receive a transient, but major synaptic input from GABAergic interneurons, which correlates with the onset of cortical oligodendrogenesis. These findings show that OPCs are privileged partners of GABAergic interneurons during development and suggest that interneurons activity could control OPC function during a critical period for OPC differentiation onto oligodendrocytes. During my PhD thesis I was interested in understanding the impact of this close relationship between cortical interneurons and OPCs during development. By using different approaches in two different projects, my goal was to understand how interneurons modify OPC function, cortical myelination and circuit formation. In particular in my first project we investigated GABAergic transmission of OPCs. In this first project, we set-up an optogenetic approach to express the light sensitive channel Channelrhodopsin-2 (ChR2) and stimulate cortical GABAergic interneurons in vivo in order to study the effect of this stimulation in OPC proliferation at the peak of interneuron-OPC connectivity, observed at postnatal day 10 (PN10). In the second project we focused our attention on cortical GABAergic interneurons and OPCs embryonically related, both coming from the the Medial Ganglionic Eminence (MGE) and the Preoptic Area (POA). In particular we studied their connectivity, spatial organization and programmed cell death to assess the functional impact of this strong relationship on oligodendroglia homeostasis. Here we shed light on a complex postnatal interplay between interneurons and OPCs derived from the same embryonic origin, characterized by the existence of functional cell clusters that unexpectedly display a high synaptic connectivity. In addition Challenging previous views, our findings show that the selective rescue of the MGE/POA lineage-related interneurons and OPCs committed to die induces an unexpected global increase in oligodendroglia density coming from other embryonic regions. These striking findings reveal a new role of programmed cell death during cortical development in controlling the oligodendroglia number via a non-cell-autonomous mechanism.