Étude de l’hémoglobine glyquée chez des patients diabétiques de type 1

Study of the glycated hemoglobin in type 1 diabetes patients

• Auteur / Autrice : Emilie Gloaguen
• Direction : Flavie Mathieu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie génétique
• Date : Soutenance le 03/09/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique du diabète / DIAGEMM
• Jury : Président / Présidente : Marie-Aline Charles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Aline Charles, Martine Vaxillaire, Hervé Perdry, Jean-Claude Carel, Marc de Kerdanet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Vaxillaire, Hervé Perdry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étude d'association pangénomique

Génétique humaine

Glucose sanguin

Hémoglobine glyquée

Mots clés libres

Hémoglobine A glycosylée

Équilibre glycémique

Génétique

Étude d'association pangénomique

Modes de transmission héréditaire

Glycated hemoglobin A

Glycemic equilibrium

Genetic

Genetic association studies

Inheritance patterns

Résumé

Malgré les avancées technologiques au cours des 20 dernières années, le contrôle de la glycémie demeure un défi de taille pour les enfants atteints de diabète de type 1 (DT1), certains patients n'atteignant jamais un équilibre glycémique correct (estimé par le taux d’hémoglobine glyquée, HbA1c), ce qui entraîne des complications sévères à long terme. À ce jour, il n’existe aucune étude conjointe des facteurs cliniques, épidémiologiques et génétiques influençant le taux d’HbA1c. L’objectif de cette thèse est donc l’étude de l’ensemble de ces facteurs, en trois volets distincts. Une première étape a consisté en l’étude des propriétés statistiques d’un test d’association génétique, le « General Regression Model » (GRM), dans le cadre de l’étude d’un trait quantitatif. En effet, les études d’association génétique à grande échelle d’un trait quantitatif utilisent le plus souvent des modèles de régression linaire (LR) faisant l’hypothèse d’un effet dose de l’allèle à risque (modèle additif LR_ADD), ce qui entraîne une perte de puissance en cas d’écart à l’additivité. Au contraire, le GRM ne fait pas d’hypothèse quant au mode de transmission et permet de le tester formellement. Nous avons comparé les propriétés statistiques du GRM à celles des tests LR pour un grand nombre de modèles génétiques par une étude de simulation. Les résultats obtenus montrent que le GRM peut être aussi puissant que le LR_ADD sous un modèle additif et qu’il est plus puissant que le LR_ADD en cas d’écart à l’additivité. Le test du modèle de transmission a permis de conclure au modèle simulé dans la plupart des cas. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature des facteurs influençant le taux d’HbA1c chez le jeune patient DT1 entre 2010 et juillet 2016. Pour les facteurs non-génétiques, 1974 articles ont été répertoriés dont 78 ont été sélectionnés. La plupart de ces articles portent sur l’étude de l’effet d’un facteur particulier sur le taux d’HbA1c. Les principaux facteurs influençant le taux d’HbA1c sont : le statut pubertaire, le statut socio-économique, l’ethnie, la durée du DT1, l’adhérence et le type de traitement. Pour les facteurs génétiques, 277 ont été répertoriés et 14 sélectionnés. La plupart de ces études se sont intéressées à des gènes candidats dans des cohortes de petite taille. Ce travail souligne la nécessité d’étudier conjointement les différents facteurs influençant le taux d’HbA1c. Enfin, en collaboration avec le Dr Bendelac et le Pr Nicolino, Directeur du service d’endocrinologie-diabétologie pédiatrique à l’Hôpital Femme-Mère-Enfant de Lyon, j’ai participé au projet GENDIR qui vise à étudier le rôle de facteurs impliqués dans le contrôle de l’équilibre glycémique. Cette étude rétrospective porte sur un échantillon de 362 patients pour lesquels nous avons collecté les principaux facteurs identifiés dans la revue après 2, 5 et 10 ans de diabète et génotypé 260 patients. L’étude préliminaire a permis d’identifier l’origine géographique des parents comme étant le principal facteur influençant le taux d’HbA1c après de 2 ans de diabète après correction pour la dose d’insuline requise. Aucun marqueur génétique n’a été répliqué par manque de puissance, et nous avons pu mettre en évidence différents profils d’évolution du taux d’HbA1c, qui devront être étudiés plus en détails dans la suite de l’étude. Sur le long terme, l’ensemble des résultats obtenu dans le cadre de ma thèse pourrait avoir des applications directes en clinique et bénéficier aux patients diabétiques au moment du diagnostic (limitation de la période de titrage et d’ajustement des doses d’insuline), au cours de la maladie (définition de la dose d’insuline optimale de chacun des patients diabétiques en fonction de leurs caractéristiques), limitant ainsi les complications du diabète.

Despite technological advances over the past 20 years, the control of blood glucose level is still a major challenge for children with type 1 diabetes (T1D), with some patients never achieving correct glycemic control (estimated by glycated hemoglobin level, HbA1c), leading to severe long-term complications. To date, there is no joint study of the clinical, epidemiological and genetic factors influencing HbA1c level. The objective of my PhD was therefore to study all these factors and is organized in three parts. First we studied the statistical properties of a genetic association test, the General Regression Model (GRM), for a quantitative trait. Indeed, large-scale genetic association studies of quantitative traits often use linear regression (LR) models assuming a dose effect of the risk allele (additive model, LR_ADD), resulting in a loss of power in case of deviation from the additivity. The GRM does not make any assumptions about the mode of transmission and formally test it. We compared the statistical properties of GRM to LR tests for a large number of genetic models by a simulation study, showing that GRM may be as powerful as LR_ADD under an additive model, and can be more powerful when there is a deviation from the additivity. The transmission model test concluded to the simulated model in most cases. In a second step, we systematically reviewed the literature on factors influencing HbA1c level in young T1D patients between 2010 and July 2016. For non-genetic factors, 1974 articles were identified and then 78 selected. Most of these articles studied the effect of a particular factor on HbA1c levels. The main factors influencing HbA1c levels are pubertal status, socio-economic status, ethnicity, duration of T1D, adherence and treatment. For genetic factors, 277 articles were identified and 14 were selected. Most of these studies have focused on candidate genes in small samples. This work highlights the importance to jointly study factors influencing HbA1c. Finally, I participated to the GENDIR project, which aims to study the role of factors involved in glycemic control in collaboration with Dr. Bendelac and Professor Nicolino, who is handling the paediatric endocrinology-diabetology department of the Femme-Mère-Enfant Hospital at Lyon. This retrospective study was performed on a sample of 362 T1D patients. We collected the main factors identified in the review after 2, 5 and 10 years of diabetes and 260 patients were genotyped. The preliminary study identified the geographical origin of the parents as the main factor influencing HbA1c levels after 2 years of T1D after correction for insulin dose required. No genetic marker was replicated, and we were able to highlight different patterns of evolution of HbA1c levels, which will need to be studied in more detail in the rest of the study. The results of my PhD would have clinical applications and will benefit to diabetic patients at the time of diagnosis (limitation of the titration and adjustment period of insulin doses), during illness (definition of the optimal insulin dose for each diabetic patient according to their characteristics), thus limiting diabetes complications.