Synthèse asymétrique d'hétérocycles azotés par des organocatalyseurs acides de Brønsted chiraux supportés sur des nanoparticules de fer magnétiques

Synthesis of nitrogen heterocycles with recyclable asymmetric organocatalysts linked on magnetic iron nanoparticules

• Auteur / Autrice : Sebastien Thueillon
• Direction : Joëlle Pérard-Viret, Jean-François Betzer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 18/11/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques et conception de médicaments (Paris ; 2019-....)
• Jury : Président / Présidente : Maité Sylla
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maité Sylla, Jacques Rouden, Erwann Guénin, Vincent Dalla
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Maité Sylla, Jacques Rouden

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse asymétrique

Organocatalyse

Synthèse (chimie)

Composés hétérocycliques

Pyrrolidine

Phosphorique, Acide

Mots clés libres

Acides phosphoriques chiraux

Nanoparticules magnétiques de fer

Pyrrolidine

Gamma-Lactame insaturé

Chiral phosphoric acid

Magnetic iron nanoparticles

Nitroge

Pyrrolidine

Unsaturated gamma-Lactam

Résumé

Les hétérocycles azotés chiraux sont présents dans de nombreux produits naturels et médicaments. Une méthode efficace pour pouvoir synthétiser ces hétérocycles implique des intermédiaires N-acyliminium, très réactifs, qui permettent de créer des liaisons carbone-carbone ou carbone-azote en position alpha de l'atome d'azote de l'hétérocycle. Le sujet de cette thèse porte sur l'utilisation d'organocatalyse par les acides de Brønsted, et plus spécifiquement l'utilisation d'acides phosphoriques chiraux (CPA) pour introduire énantiosélectivement un substituant en position alpha de l'azote via l'utilisation d'ion N-acyliminium. En effet, les CPA sont une famille de catalyseurs efficace qui permet d'obtenir de bons rendements et bons excès énantiomériques. Toutefois la charge catalytique doit être élevée (autour de 10 mol%) et la synthèse de ces catalyseurs nécessite plusieurs étapes, ce qui reste une limitation à l'utilisation des CPA. Une solution alternative, pour répondre aux limitations du développement de ces acides de Brønsted Chiraux afin d'exploiter pleinement leur potentiel en organocatalyse asymétrique, consisterait à développer des catalyseurs supportés sur des nanoparticules de fer magnétiques. Ces catalyseurs supportés peuvent être recyclés facilement en fin de réaction par une procédure simple qui consiste à appliquer un champ magnétique externe. Ainsi la préparation de CPA supportés sur des nanoparticules de fer magnétiques a été un objectif de mon travail de thèse. Deux familles de CPA ont été choisies pour cette étude possédant des squelettes différents : un squelette BINOL (possédant une chiralité axiale) et un squelette biphénylène (possédant une chiralité planaire). Pour permettre leur accroche sur les nanoparticules de fer, il a été nécessaire d'introduire sur leurs noyaux aromatiques soit une chaîne allyle pour une accroche par réaction thiol-ène, soit une fonction amine pour effectuer une réaction de type couplage peptidique. Les nanoparticules, synthétisées à l'Université de Technologie de Compiègne, ont été recouvertes de deux agents d'habillage : de l'acide caféique ou un bisphosphonate pour pouvoir se lier aux CPA. Suivant le mode d'accroche, ces agents sont fonctionnalisés soit par une fonction thiol (pour une réaction thiol-ène), soit acide carboxylique (pour la réaction de couplage peptidique). Les catalyseurs supportés ont été testés sur deux réactions modèles : la réaction de réduction d'une quinoléine par les esters de Hantzsch et une réaction de type Mannich. Les précurseurs des ions N-acyliminium ont été synthétisés par deux méthodes : par méthoxylation électrochimique de pyrrolidines protégées, ou à partir de gamma-lactames insaturés. La formation des intermédiaires N-acyliminium par les acides phosphoriques chiraux synthétisés (CPA) a été étudiée en présence de nombreux nucléophiles.

Chiral nitrogen heterocycles are present in numerous natural products and medicine. An efficient way to synthetize those heterocycles includes the formation of a very reactive N-acyliminium intermediate, which allows the creation of carbon-carbon or carbon-nitrogen bonds at the alpha position of the nitrogen atom. The goal of this thesis is the use of Brønsted acid organocatalysts, in particular chiral phosphoric acids (CPAs), to introduce enantioselectively a substituent at the alpha position of the nitrogen atom via a N-acyliminium ion. Indeed, CPAs are an efficient family of catalysts which gives excellent yields and enantiomeric excesses. Usually, the catalytic loading needs to be quite high (around 10 mol%) and the synthesis of these catalysts requires several steps, which means that the use of CPAs is limited. A solution to fully exploit their potential in asymmetric organocatalysis would be the development of CPAs supported on magnetic iron nanoparticles. This way, it is possible to recycle them with a magnet, kept outside the medium. Thus, the synthesis of CPAs supported on magnetic iron nanoparticles has been an objective of my thesis. Two kind of CPAs with different structures have been chosen for this study: a BINOL derivative one (with an axial chirality) and a biphenylene one (with a planar chirality). To link those CPAs with the iron nanoparticles, an allyl chain (for a thiol-ene reaction) or an amine (for a peptidic coupling reaction) have been added onto the aromatic rings. The nanoparticles, synthetized at the University of Technology of Compiegne laboratories, have been covered with two different coating agents to be able to link with the CPAs: caffeic acid and biphosphonate. Depending of the chosen reaction, those agents have been functionalized either by a thiol (for the thiol-ene reaction) or by a carboxylic acid (for the peptidic coupling reaction). The supported catalysts have been used on two test reactions: a quinoline reduction reaction by Hantzch esters and a Mannich reaction. N-acyliminium ion precursors have been synthetized using two methods: either by electrochemical methoxylation of protected pyrrolidines or from unsaturated gamma-lactams. The formation of those N-acyliminium ions using CPAs in the presence of different nucleophiles has then been studied.