Thèse soutenue

Synthèse asymétrique d'hétérocycles azotés par des organocatalyseurs acides de Brønsted chiraux supportés sur des nanoparticules de fer magnétiques

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Auteur / Autrice : Sebastien Thueillon
Direction : Joëlle Pérard-ViretJean-François Betzer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance le 18/11/2020
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques et conception de médicaments (Paris ; 2019-....)
Jury : Président / Présidente : Maité Sylla
Examinateurs / Examinatrices : Maité Sylla, Jacques Rouden, Erwann Guénin, Vincent Dalla
Rapporteurs / Rapporteuses : Maité Sylla, Jacques Rouden

Résumé

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Les hétérocycles azotés chiraux sont présents dans de nombreux produits naturels et médicaments. Une méthode efficace pour pouvoir synthétiser ces hétérocycles implique des intermédiaires N-acyliminium, très réactifs, qui permettent de créer des liaisons carbone-carbone ou carbone-azote en position alpha de l'atome d'azote de l'hétérocycle. Le sujet de cette thèse porte sur l'utilisation d'organocatalyse par les acides de Brønsted, et plus spécifiquement l'utilisation d'acides phosphoriques chiraux (CPA) pour introduire énantiosélectivement un substituant en position alpha de l'azote via l'utilisation d'ion N-acyliminium. En effet, les CPA sont une famille de catalyseurs efficace qui permet d'obtenir de bons rendements et bons excès énantiomériques. Toutefois la charge catalytique doit être élevée (autour de 10 mol%) et la synthèse de ces catalyseurs nécessite plusieurs étapes, ce qui reste une limitation à l'utilisation des CPA. Une solution alternative, pour répondre aux limitations du développement de ces acides de Brønsted Chiraux afin d'exploiter pleinement leur potentiel en organocatalyse asymétrique, consisterait à développer des catalyseurs supportés sur des nanoparticules de fer magnétiques. Ces catalyseurs supportés peuvent être recyclés facilement en fin de réaction par une procédure simple qui consiste à appliquer un champ magnétique externe. Ainsi la préparation de CPA supportés sur des nanoparticules de fer magnétiques a été un objectif de mon travail de thèse. Deux familles de CPA ont été choisies pour cette étude possédant des squelettes différents : un squelette BINOL (possédant une chiralité axiale) et un squelette biphénylène (possédant une chiralité planaire). Pour permettre leur accroche sur les nanoparticules de fer, il a été nécessaire d'introduire sur leurs noyaux aromatiques soit une chaîne allyle pour une accroche par réaction thiol-ène, soit une fonction amine pour effectuer une réaction de type couplage peptidique. Les nanoparticules, synthétisées à l'Université de Technologie de Compiègne, ont été recouvertes de deux agents d'habillage : de l'acide caféique ou un bisphosphonate pour pouvoir se lier aux CPA. Suivant le mode d'accroche, ces agents sont fonctionnalisés soit par une fonction thiol (pour une réaction thiol-ène), soit acide carboxylique (pour la réaction de couplage peptidique). Les catalyseurs supportés ont été testés sur deux réactions modèles : la réaction de réduction d'une quinoléine par les esters de Hantzsch et une réaction de type Mannich. Les précurseurs des ions N-acyliminium ont été synthétisés par deux méthodes : par méthoxylation électrochimique de pyrrolidines protégées, ou à partir de gamma-lactames insaturés. La formation des intermédiaires N-acyliminium par les acides phosphoriques chiraux synthétisés (CPA) a été étudiée en présence de nombreux nucléophiles.